8.1. Concepto y clasificación de los agentes químicos
Tóxico: agente químico extraño al organismo que, actuando en virtud de su naturaleza química (no mecánicamente ni reproduciéndose), produce alteraciones en el organismo a bajas dosis con efectos específicos condicionados por su estructura química.
La distinción entre tóxico y veneno es fundamentalmente semántica y jurídica:
- El veneno implica intencionalidad en su uso (homicidio, suicidio).
- El concepto de tóxico es más amplio e incluye también tóxicos endógenos (urea en el fallo renal, amoniaco en la insuficiencia hepática).
No existe diferencia absoluta entre medicamento, alimento y tóxico. Cualquier sustancia puede ser beneficiosa o perjudicial según la dosis.
Por ejemplo, el oxígeno a presión elevada es tóxico, y el arsénico a dosis homeopáticas se usó como medicamento. La toxicidad no es una propiedad intrínseca de la sustancia, sino de la relación entre la sustancia, la dosis y el organismo que la recibe.
Intoxicación: trastorno de la función del organismo producido por agentes químicos extraños en cuanto a su cantidad, calidad o concentración, y que depende de una reacción química entre ese agente y el complejo protoplásmico.
Las intoxicaciones se clasifican según su contexto: ambientales, domésticas, laborales (agrícolas e industriales) o medicamentosas; y según su intencionalidad: accidentales, homicidas, suicidas o drogodependencias.
8.2. Factores que determinan la toxicidad
La acción patógena de un agente químico depende de tres grupos de factores:
- Factores dependientes del tóxico.
- Factores dependientes del organismo.
- Factores derivados de la interacción.
8.2.1. Factores dependientes del tóxico
- Solubilidad: determinante fundamental. Los compuestos liposolubles atraviesan más fácilmente las membranas celulares, se acumulan en el tejido adiposo, son más difíciles de excretar y, por tanto, generalmente más tóxicos que los hidrosolubles.
- Dosis: determina la clasificación del tóxico. La referencia clásica es la dosis letal 50 (DL50). Es decir, la dosis capaz de matar al 50% de los animales de experimentación. Según este criterio se clasifican los tóxicos en:
- Levemente tóxicos.
- Moderadamente tóxicos.
- Altamente tóxicos.
- Hipertóxicos.
- Vía de entrada: determina la precocidad e intensidad del efecto tóxico. Por orden de mayor a menor rapidez de acción: vía venosa > inhalatoria > intraperitoneal > subcutánea/intramuscular > oral > transdérmica.
- Duración y frecuencia de la exposición distingue:
- Intoxicaciones agudas: exposición única o repetida en menos de 24 horas.
- Subcrónicas: semanas a meses.
- Crónicas: meses a años. La exposición crónica permite la acumulación del tóxico si la velocidad de absorción supera a la de excreción.
Dosis letal 50 (DL50): dosis capaz de matar al 50% de los animales de experimentación.
8.2.2. Factores dependientes del organismo
La edad, el sexo y el tipo constitucional condicionan la distribución y el metabolismo del tóxico.
La función hepática y renal son muy importantes porque la mayoría de los procesos de biotransformación se realizan en el hígado y el riñón es el principal órgano de excreción.
Los polimorfismos genéticos determinan diferencias individuales en la biotransformación. El ejemplo más conocido son los acetiladores rápidos y lentos: individuos que metabolizan fármacos como la isoniazida o la hidralazina a velocidades muy distintas, con consecuencias sobre su eficacia y toxicidad.
8.2.3. Factores derivados de la interacción
La tolerancia ocurre cuando, a igual dosis, la biodisponibilidad efectiva es menor y la reactividad del órgano diana también, lo que requiere dosis progresivamente mayores para alcanzar el mismo efecto.
Las interacciones entre tóxicos pueden ser:
- Aditivas: efecto = suma de los individuales.
- Sinérgicas: efecto >> suma.
- De potenciación: una sustancia sin toxicidad propia amplifica la del otro.
- Antagonistas: una contrarrestra a la otra.
8.3. El ciclo del tóxico en el organismo: toxicocinética
La toxicocinética detallada, incluyendo los sistemas de transporte de membrana, las fases I y II de la biotransformación hepática y la farmacología de los receptores, se desarrolla en Farmacología General.
El tóxico sigue un ciclo desde su entrada hasta su eliminación: absorción → distribución → biotransformación → excreción.
- La absorción es el paso del tóxico desde el lugar de entrada hasta la circulación sistémica.
- Los compuestos liposolubles se absorben mejor que los hidrosolubles por difusión simple a través de membranas.
- La vía oral está sometida al efecto de primer paso hepático, que puede reducir significativamente la biodisponibilidad de algunos tóxicos antes de que alcancen la circulación sistémica.
- La distribución lleva el tóxico desde la sangre hasta los tejidos diana mediante el flujo sanguíneo.
- La unión a proteínas plasmáticas es un mecanismo de reserva, solo la fracción libre del tóxico ejerce efecto.
- Los depósitos de grasa acumulan sustancias liposolubles, prolongando su vida media.
- La barrera hematoencefálica y la barrera placentaria limitan selectivamente el acceso de algunos tóxicos al SNC y al feto respectivamente.
- La biotransformación convierte compuestos liposolubles en hidrosolubles para facilitar su excreción.
- Se realiza principalmente en el hígado.
- En ocasiones genera metabolitos más tóxicos que la sustancia original. Esto se denomina metatoxicidad.
- La excreción elimina el tóxico del organismo.
- El riñón es el principal órgano excretor para compuestos polares e iones.
- El hígado excreta por bilis los compuestos biotransformados, aunque algunos sufren reabsorción mediante el ciclo enterohepático.
- La vía del lactato tiene importancia especial: tóxicos como el alcohol, la nicotina y algunos fármacos pasan a la leche materna y pueden afectar al lactante.
Ejemplos de metatoxicidad: el alcohol metílico se convierte en ácido fórmico (tóxico para el nervio óptico y causa de ceguera); el benceno se transforma en fenoles (mielotóxicos); el paracetamol a dosis altas genera N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), hepatotóxico directo cuando se agota el glutatión disponible para neutralizarlo.
8.4. Espectro de manifestaciones de toxicidad
Las manifestaciones de toxicidad pueden clasificarse según varios ejes:
| Clasificación | Tipos | Ejemplo |
|---|---|---|
| Mecanismo | Lesión directa celular, lesión inmunológica, lesión del ADN, alteración proteica, trastorno de la comunicación intercelular | Ácidos y álcalis (directa); penicilina (inmunológica); talidomida (ADN/teratogenia) |
| Temporalidad | Inmediatas vs. diferidas | Cáusticos (inmediata); radiación → leucemia (diferida) |
| Reversibilidad | Reversibles vs. irreversibles | Intoxicación etílica aguda (reversible); cirrosis (irreversible) |
| Localización | Local vs. sistémica | Cáustico en esófago (local); CO (sistémica) |
Los síndromes tóxicos son patrones clínicos reconocibles que orientan hacia el tipo de agente implicado:
| Síndrome | Manifestaciones | Agentes típicos |
|---|---|---|
| Simpaticomimético | Taquicardia, hipertensión, midriasis, agitación, hipertermia | Cocaína, anfetaminas |
| Muscarínico | Bradicardia, hipotensión, miosis, sialorrea, sudoración, broncoespasmo | Amanita muscaria, organofosforados (componente muscarínico) |
| Colinérgico | Síndrome muscarínico + convulsiones (SNC) + debilidad muscular (unión neuromuscular) | Organofosforados (insecticidas, plaguicidas) |
| Abstinencia | Variable según sustancia: agitación, temblor, alucinaciones, convulsiones, diaforesis | Alcohol, opiáceos, benzodiacepinas |
8.5. El tabaco como agente químico patógeno
8.5.1. Componentes tóxicos
La combustión del tabaco genera centenares de sustancias, pero cuatro grupos tienen relevancia médica principal:
Acroleína: el agente más irritante del humo del tabaco. Produce efecto ciliostático (paraliza el movimiento ciliar del epitelio respiratorio) y aumenta la secreción de mucina, haciéndola más viscosa. El resultado es el deterioro del mecanismo de limpieza mucociliar, favoreciendo la acumulación de secreciones y la colonización bacteriana.
Alquitrán e hidrocarburos aromáticos policíclicos: actúan como carcinógenos iniciadores, produciendo metaplasia del epitelio respiratorio que puede progresar a carcinoma.
Nicotina: actúa sobre receptores nicotínicos del SNC (dependencia), los centros cardíacos y vasomotores (taquicardia, vasoconstricción periférica) y el metabolismo lipídico (aumenta ácidos grasos libres y adhesividad plaquetaria), configurando el riesgo cardiovascular.
Monóxido de carbono: tiene una afinidad por la hemoglobina 200 veces superior a la del oxígeno. Forma carboxihemoglobina, que no transporta oxígeno, produciendo hipoxia tisular crónica que agrava cualquier situación vascular preexistente.
8.5.2. Manifestaciones patológicas
El tabaco aumenta el riesgo de: carcinoma epidermoide bronquial (por metaplasia del epitelio respiratorio), cáncer de boca, faringe, laringe y esófago (por irritación directa), y cáncer de vejiga urinaria (por eliminación urinaria de metabolitos carcinógenos). Además produce bronquitis crónica y enfisema, enfermedad coronaria, tromboangeítis obliterante (en jóvenes fumadores sin arteriosclerosis establecida), arritmias sinusales y, en gestantes, mayor incidencia de aborto, prematuridad y mortalidad perinatal.
La tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger) es una vasculitis inflamatoria de vasos de mediano y pequeño calibre que afecta a fumadores jóvenes sin arteriosclerosis establecida. Su relación etiológica con el tabaco es casi exclusiva: la abstinencia tabáquica es el único tratamiento eficaz.
8.6. El alcohol como agente químico patógeno
8.6.1. Metabolismo del etanol
El alcohol se absorbe principalmente en el yeyuno. La velocidad de absorción aumenta con las bebidas carbonatadas y disminuye cuando se consume con alimentos grasos o proteicos. El 90% del etanol se metaboliza en el hígado por la vía alcohol-aldehído-deshidrogenasa.
La vía alcohol-deshidrogenasa convierte el etanol en acetaldehído, que la aldehído-deshidrogenasa transforma en acetil-CoA. Ambas reacciones consumen NAD⁺ y generan NADH. El exceso de NADH bloquea la gluconeogénesis (hipoglucemia de ayuno), inhibe la oxidación de ácidos grasos (acumulación hepática de triglicéridos → esteatosis) y favorece la producción de lactato (acidosis metabólica).
8.6.2. Mecanismos patogénicos
El alcohol actúa como depresor del SNC (la euforia inicial refleja supresión de los mecanismos inhibitorios corticales, no estimulación real), como irritante directo de la mucosa digestiva, como bloqueante del metabolismo de los hidratos de carbono, y de forma indirecta al desplazar la ingesta de alimentos nutritivos por calorías vacías, produciendo déficit de vitaminas del grupo B (B1, B2, B6, B12 y ácido fólico) con consecuencias neurológicas.
8.6.3. Manifestaciones de la intoxicación aguda
La clínica neuropsíquica es proporcional a la concentración de alcohol en sangre:
| Fase | Concentración (g/L) | Manifestaciones |
|---|---|---|
| Excitación / euforia | 1-2 g/L | Desinhibición, euforia, locuacidad, disminución del tiempo de reacción |
| Embriaguez / depresión | 2-3 g/L | Somnolencia, ataxia, disartria, pérdida de reflejos, alteración del equilibrio |
| Coma etílico | 4-5 g/L | Alteración del nivel de conciencia, coma, riesgo de depresión respiratoria y muerte |
Las formas agudas graves incluyen también la hepatitis alcohólica aguda (ictericia, elevación de transaminasas), la esteatosis hepática aguda y la pancreatitis aguda alcohólica (por hipertonía del esfínter de Oddi con activación precoz de enzimas pancreáticas).
8.6.4. Manifestaciones del consumo crónico
La secuencia hepática del alcoholismo crónico es:
(1) Esteatosis (acúmulo de triglicéridos, reversible) →
(2) Esteatohepatitis (inflamación con destrucción hepatocitaria) →
(3) Cirrosis (fibrosis irreversible con pérdida funcional).
Los marcadores analíticos de consumo activo son la GGT elevada y el aumento del VCM eritrocitario, útiles incluso cuando el paciente niega el consumo.
Las manifestaciones crónicas por aparatos incluyen:
- Neurológicas: degeneración cerebelosa, cuadros demenciales, síndrome de abstinencia con delirium tremens y alucinaciones.
- Cardiovasculares: miocardiopatía dilatada por déficit de vitamina B1 similar al beri-beri, arritmias.
- Hematológicas: macrocitosis por déficit de folato, alteración de la hematopoyesis.
- Miopatía, hipoglucemia de ayuno, cortisolismo relativo, disfunción sexual, inmunosupresión…
La tolerancia al alcohol no implica ausencia de daño orgánico. Un alcohólico tolerante que no nota apenas los efectos subjetivos del alcohol puede tener cirrosis avanzada, neuropatía periférica y miocardiopatía establecidas. La tolerancia indica adaptación del receptor, no protección del órgano diana.
