4.1. Distribución del fármaco en el organismo
Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica, comienza a desplazarse desde la sangre hacia los distintos tejidos. Este proceso recibe el nombre de distribución y es esencialmente reversible, es decir, las moléculas pueden pasar del plasma al tejido y regresar después a la circulación.
Durante la distribución un fármaco puede alcanzar rápidamente concentraciones elevadas en determinados órganos y penetrar mucho más lentamente en otros. Este comportamiento heterogéneo depende tanto de las características del propio fármaco como de las del tejido al que intenta acceder.
Los principales determinantes de la distribución son:
- Flujo sanguíneo que recibe cada tejido.
- Permeabilidad del endotelio capilar.
- Liposolubilidad, el tamaño y el grado de ionización del fármaco.
- Presencia de transportadores.
- Unión a proteínas plasmáticas.
- Unión o afinidad por componentes tisulares.
La distribución tampoco constituye una fase aislada de la farmacocinética. Mientras una parte del fármaco se está distribuyendo, otra puede estar siendo metabolizada o excretada. El sistema está continuamente buscando nuevos equilibrios entre plasma y tejidos. Recordad que el LADME no es secuencial.
La distribución determina dónde se encuentra el fármaco dentro del organismo y qué concentración puede alcanzar en cada tejido. No todos los órganos reciben la misma cantidad ni a la misma velocidad.
4.2. Fármaco libre y unión a proteínas plasmáticas
En el plasma, el fármaco puede encontrarse libre o unido de forma reversible a proteínas plasmáticas.
La fracción libre puede atravesar las membranas biológicas, distribuirse hacia los tejidos e interactuar con sus dianas. La fracción unida permanece temporalmente retenida en el compartimento vascular, pero puede liberarse a medida que disminuye la concentración libre.
Por tanto, ambas fracciones se encuentran en equilibrio dinámico:
Fármaco libre ⇄ fármaco unido a proteínas
Cuando disminuye la concentración de fármaco libre (por ejemplo porque este abandona el plasma o es eliminado), parte del fármaco unido se disocia y pasa nuevamente a la fracción libre.
La unión a proteínas plasmáticas funciona como un reservorio reversible. El fármaco unido puede liberarse de nuevo cuando disminuye la fracción libre.
4.2.1. Principales proteínas de unión
Las proteínas más relevantes son la albúmina y la α1-glicoproteína ácida, aunque también pueden participar lipoproteínas y otras globulinas.
La albúmina es la proteína plasmática cuantitativamente más importante y presenta afinidad por numerosos fármacos, especialmente muchos compuestos ácidos o neutros. La α1-glicoproteína ácida tiene mayor relevancia para numerosos fármacos básicos o catiónicos.
Esta asociación no debe entenderse como una regla absoluta. Un mismo fármaco puede unirse a distintas proteínas y la afinidad depende de su estructura química.
| Proteína | Fármacos con los que se asocia principalmente | Cambios clínicamente relevantes |
|---|---|---|
| Albúmina | Numerosos fármacos, especialmente muchos ácidos y neutros | Puede disminuir en hipoalbuminemia, hepatopatía, desnutrición, embarazo y otras situaciones clínicas |
| α1-glicoproteína ácida | Especialmente numerosos fármacos básicos o catiónicos | Es una proteína de fase aguda y puede aumentar en inflamación, estrés o enfermedad aguda |
| Lipoproteínas y otras globulinas | Participan en la unión de determinados fármacos según sus características fisicoquímicas | Su relevancia depende del fármaco concreto |
4.2.2. Determinantes de la unión a proteínas
El porcentaje de unión a proteínas puede variar entre fármacos y también dentro del mismo paciente. Depende fundamentalmente de:
- Afinidad del fármaco por la proteína.
- Concentración del fármaco.
- Número de sitios de unión disponibles.
- Concentración plasmática de la proteína.
- Presencia de otros compuestos que puedan competir por los mismos sitios.
Por tanto, no es correcto considerar de manera general que la unión a proteínas sea una constante absolutamente independiente de la concentración. En algunos fármacos, dentro del rango terapéutico habitual, puede mantenerse aproximadamente constante; en otros puede aparecer saturación. La propia información regulatoria moderna especifica que debe valorarse si la unión es dependiente de la concentración dentro del rango clínicamente relevante.
4.2.3. Consecuencias farmacocinéticas
La unión a proteínas plasmáticas influye en varios aspectos de la farmacocinética:
- Limita transitoriamente el paso del fármaco desde el plasma a los tejidos.
- Constituye un reservorio que amortigua cambios rápidos de la concentración libre.
- Puede modificar la distribución y el volumen aparente de distribución.
- Condiciona la interpretación de las concentraciones plasmáticas totales;
- Puede influir en la eliminación de algunos fármacos.
Un fármaco muy unido a proteínas plasmáticas tiende, si no existen otros factores que lo contrarresten, a permanecer en mayor proporción dentro del compartimento vascular y a presentar un volumen de distribución relativamente menor.
4.2.4. Desplazamiento de la unión a proteínas
Dos fármacos pueden competir por sitios de unión similares y uno de ellos puede aumentar transitoriamente la fracción libre del otro. Clásicamente se interpretaba como que una mayor concentración de fármaco libre implicaría directamente más efecto y más toxicidad. Sin embargo, esta explicación resulta incompleta.
Cuando aumenta la fracción libre, el fármaco también puede distribuirse con mayor facilidad hacia los tejidos y eliminarse más rápidamente. Por ello, un desplazamiento aislado de proteínas plasmáticas suele producir cambios transitorios y, por sí solo, pocas veces explica una interacción clínicamente importante.
Las interacciones graves atribuidas antiguamente al desplazamiento suelen implicar además alteraciones del metabolismo o de la eliminación.
Desplazamiento de proteínas ≠ toxicidad automática.
Un aumento inicial de la fracción libre puede compensarse mediante redistribución y eliminación. La relevancia clínica depende del conjunto de la farmacocinética del fármaco.
La unión a proteínas adquiere especial importancia cuando se interpretan concentraciones plasmáticas de fármacos altamente unidos, ya que una modificación de la fracción libre puede hacer que la concentración total deje de reflejar correctamente la exposición farmacológicamente relevante.
4.3. Distribución desde la sangre hacia los tejidos
Para alcanzar su lugar de acción, el fármaco debe abandonar la circulación y atravesar el endotelio capilar.
La facilidad con la que lo hace depende de dos grupos de factores:
- Las características del tejido.
- Las propiedades del fármaco.
4.3.1. Perfusión tisular
El flujo sanguíneo determina en gran medida la velocidad inicial de distribución. Los órganos con elevada perfusión (cerebro, corazón, hígado y riñones), reciben rápidamente el fármaco circulante. En cambio, la distribución hacia músculo, piel y especialmente tejido adiposo suele ser más lenta.
Esto significa que un fármaco liposoluble puede alcanzar primero los órganos muy perfundidos y posteriormente redistribuirse hacia otros tejidos con mayor capacidad de almacenamiento pero con menor perfusión.
Perfusión alta → distribución inicial rápida.
La cantidad final que queda acumulada en un tejido depende además de la afinidad del fármaco por ese tejido.
4.3.2. Permeabilidad capilar
La permeabilidad del endotelio es variable. En algunos tejidos el endotelio es relativamente permeable y permite el paso de numerosos compuestos. En otros, las uniones celulares son mucho más restrictivas.
El ejemplo más importante es el sistema nervioso central, donde la barrera hematoencefálica limita intensamente el paso de muchas sustancias.
4.3.3. Propiedades del fármaco
El paso hacia los tejidos se ve favorecido, en general, por:
- Pequeño tamaño molecular.
- Mayor liposolubilidad.
- Mayor proporción de forma no ionizada.
- Menor unión a proteínas plasmáticas.
- Presencia de transportadores capaces de facilitar la entrada.
Además, algunos fármacos presentan especial afinidad por determinados tejidos. Esta unión tisular puede provocar una importante acumulación fuera del plasma. Ejemplos clásicos son la acumulación de ciertos fármacos liposolubles en tejido adiposo o la afinidad de las tetraciclinas por tejidos mineralizados.
La afinidad tisular es especialmente importante porque puede producir una concentración plasmática baja a pesar de que exista una cantidad considerable de fármaco almacenada en el organismo.
| Factor | Qué determina | Consecuencia principal |
|---|---|---|
| Flujo sanguíneo | Velocidad con la que el fármaco llega al tejido | Los órganos muy perfundidos reciben antes el fármaco |
| Permeabilidad capilar | Facilidad para abandonar el compartimento vascular | Varía entre tejidos y es especialmente restrictiva en el SNC |
| Liposolubilidad | Capacidad para atravesar membranas celulares | Favorece la distribución transcelular |
| Ionización | Fracción capaz de atravesar membranas por difusión pasiva | La forma no ionizada suele difundir con mayor facilidad |
| Tamaño molecular | Facilidad de paso a través de determinadas barreras | Las moléculas pequeñas suelen distribuirse con mayor facilidad |
| Unión a proteínas plasmáticas | Fracción libre disponible | Una unión elevada tiende a limitar inicialmente la salida del plasma |
| Transportadores | Entrada o salida de determinadas moléculas | Pueden facilitar o restringir la penetración tisular |
| Afinidad tisular | Retención del fármaco fuera del plasma | Puede producir acumulación y aumentar el volumen de distribución |
4.4. Distribución en territorios especiales
4.4.1. Barrera hematoencefálica
La barrera hematoencefálica está constituida fundamentalmente por células endoteliales conectadas mediante uniones estrechas, junto con la membrana basal, pericitos y la interacción con los pies de los astrocitos.
Desde el punto de vista farmacológico, esta organización reduce el paso paracelular y obliga a muchos fármacos a atravesar directamente las células endoteliales o utilizar sistemas específicos de transporte.
El acceso al SNC depende especialmente de:
- Liposolubilidad.
- Tamaño molecular y grado de ionización.
- Unión a proteínas.
- Transportadores de entrada.
- Sistemas de eflujo que expulsan determinadas sustancias desde el endotelio hacia la sangre.
Por tanto, ser liposoluble favorece la entrada, pero no garantiza por sí solo una elevada concentración cerebral.
La barrera hematoencefálica es selectiva y dinámica, en la que intervienen permeabilidad y transportadores.
La integridad de la barrera puede modificarse en determinadas situaciones patológicas, como procesos inflamatorios o infecciosos del sistema nervioso central, lo que puede alterar la penetración de algunos fármacos.
La barrera hematoencefálica depende de la especialización del endotelio capilar del sistema nervioso central y de su relación con pericitos y astrocitos. Su organización histológica se desarrolla en Histología humana; aquí nos interesa como barrera que modifica la distribución de los fármacos hacia el SNC.
4.4.2. Placenta
La placenta tampoco constituye una barrera absoluta, muchos fármacos pueden pasar desde la circulación materna a la fetal, principalmente mediante difusión pasiva, aunque también existen transportadores y mecanismos metabólicos placentarios que pueden modificar la exposición fetal.
El paso placentario depende, entre otros factores, de:
- Tamaño molecular y grado de ionización.
- Liposolubilidad.
- Concentración del fármaco en sangre materna.
- Unión a proteínas plasmáticas.
- Transportadores placentarios.
- Metabolismo placentario.
El pH fetal es ligeramente más ácido que el materno. Por este motivo, algunos fármacos básicos que atraviesan la placenta pueden ionizarse en la circulación fetal y presentar cierto atrapamiento iónico.
La transferencia placentaria también cambia durante la gestación debido a las modificaciones de la estructura y de la superficie de intercambio de la placenta. Por ello, no es correcto considerar que la placenta tenga una capacidad de barrera fija durante todo el embarazo.
Que un fármaco atraviese la placenta no significa necesariamente que sea teratógeno, pero sí implica que el feto puede quedar expuesto.
El riesgo de teratogenicidad depende del fármaco, la dosis, la duración y el momento de la gestación.
La estructura, formación y circulación de la placenta se desarrollan en el Tema 13 · Placenta y membranas fetales de Embriología. Aquí nos interesa específicamente cómo esas características condicionan el paso de fármacos entre la circulación materna y fetal.
4.5. Volumen aparente de distribución
El volumen aparente de distribución (Vd) relaciona la cantidad total de fármaco presente en el organismo con la concentración medida en plasma.
Se expresa normalmente en litros o en litros por kilogramo.
Volumen aparente de distribución (Vd): volumen teórico en el que tendría que encontrarse uniformemente distribuida la cantidad total de fármaco para producir la concentración plasmática observada.
La palabra aparente es fundamental. El Vd no representa necesariamente un espacio físico real y puede adoptar valores superiores al volumen total del organismo.
4.5.1. Interpretación del Vd
Si gran parte del fármaco permanece dentro del plasma, su concentración plasmática será relativamente alta y el Vd será pequeño.
Si el fármaco abandona ampliamente la circulación y se une o acumula en los tejidos, la concentración plasmática será baja en relación con la cantidad total existente en el organismo y el Vd será elevado.
Podemos resumirlo así:
- Vd bajo: predominio del fármaco en el compartimento vascular.
- Vd intermedio: distribución importante por el líquido extracelular o corporal.
- Vd alto: amplia distribución o unión tisular, con poca cantidad relativa en plasma.
El Vd informa de la extensión de la distribución, pero no permite saber exactamente en qué tejido se encuentra el fármaco. Dos fármacos pueden presentar volúmenes similares y, sin embargo, distribuirse a tejidos completamente diferentes.
Vd alto = poca cantidad relativa de fármaco en plasma y mayor distribución tisular.
Vd bajo = mayor permanencia relativa en el compartimento vascular.
4.5.2. Factores que modifican el volumen de distribución
El Vd depende de la interacción entre las características del fármaco y las del paciente.
Factores dependientes del fármaco
Los factores que influyen en el Vd son, esencialmente, aquellos que afectan a la distribución del fármaco:
- Liposolubilidad.
- Grado de ionización.
- Unión a proteínas plasmáticas.
- Afinidad por proteínas y estructuras tisulares.
- Capacidad para atravesar membranas y barreras biológicas.
Una elevada unión a proteínas plasmáticas (menor fracción libre del fármaco) suele tender a reducir el Vd, mientras que una elevada unión tisular tiende a aumentarlo.
Factores dependientes del paciente
- Composición corporal y el estado fisiopatológico pueden modificar considerablemente la distribución.
- Edad: modifica las proporciones relativas de agua corporal, grasa y proteínas plasmáticas. Los neonatos presentan proporcionalmente mayor cantidad de agua corporal que los adultos, mientras que en edades avanzadas suele aumentar la proporción relativa de tejido adiposo.
- Obesidad: puede aumentar el espacio de distribución de algunos fármacos liposolubles, pero no afecta de la misma manera a todos los fármacos. Por tanto, no debe aplicarse una regla simple del tipo “obesidad aumenta siempre el Vd”.
- Edemas, ascitis y otros aumentos del líquido extracelular: pueden incrementar el Vd de numerosos fármacos hidrosolubles.
- Disminución de proteínas plasmáticas (especialmente la hipoalbuminemia): puede aumentar la fracción libre de fármacos muy unidos a albúmina y modificar tanto su distribución como la interpretación de sus concentraciones plasmáticas.
- Embarazo: aumentan el volumen plasmático, el agua corporal y, progresivamente, el tejido adiposo; además se modifica la unión a proteínas. Estos cambios pueden aumentar el volumen de distribución de distintos fármacos.
| Factor | Cambio predominante | Efecto esperado sobre Vd | Idea para recordar |
|---|---|---|---|
| Alta unión a proteínas plasmáticas | Mayor retención en plasma | Tiende a ↓ Vd | Más fármaco dentro de la sangre |
| Alta unión o afinidad tisular | Mayor retención fuera del plasma | Tiende a ↑ Vd | Más fármaco almacenado en tejidos |
| Mayor liposolubilidad | Favorece penetración y almacenamiento tisular | Puede ↑ Vd | Facilita abandonar el compartimento vascular |
| Edema, ascitis o expansión del líquido extracelular | Aumenta el espacio disponible para fármacos hidrosolubles | Puede ↑ Vd de hidrosolubles | Más agua extracelular, más espacio de distribución |
| Obesidad | Aumento importante del tejido adiposo | Puede ↑ Vd de algunos liposolubles | El efecto depende de las propiedades del fármaco |
| Hipoalbuminemia | Aumenta la fracción libre de fármacos muy unidos a albúmina | Puede ↑ Vd | Menos unión plasmática facilita la salida hacia tejidos |
| Neonato | Mayor proporción de agua corporal | Puede ↑ Vd de hidrosolubles | Más agua corporal por kg |
| Edad avanzada | Menor agua corporal y mayor proporción de grasa | Depende del fármaco | Hidrosolubles y liposolubles no cambian igual |
| Embarazo | Aumento de plasma, agua corporal y tejido adiposo | Puede ↑ Vd de distintos fármacos | Cambia más de un compartimento a la vez |
El volumen de distribución no depende únicamente del fármaco. Los cambios en agua corporal, grasa, proteínas plasmáticas y perfusión pueden modificarlo de forma importante entre pacientes.
