5.1. Eliminación de fármacos
Una vez que el fármaco ha alcanzado la circulación y se ha distribuido por los tejidos, el organismo comienza progresivamente a retirarlo. En sentido amplio, denominamos eliminación al conjunto de procesos que reducen la cantidad de fármaco presente en el organismo.
Los dos componentes fundamentales de la eliminación son:
- Metabolismo o biotransformación: modificación química del fármaco.
- Excreción: salida del fármaco o de sus metabolitos fuera del organismo.
No todos los fármacos necesitan metabolizarse antes de ser excretados. Algunas moléculas suficientemente hidrosolubles pueden eliminarse de forma importante sin modificar, mientras que otras, especialmente las liposolubles, necesitan transformarse en compuestos más polares para facilitar su eliminación.
Eliminación: conjunto de procesos que reducen la cantidad de fármaco presente en el organismo. Sus componentes fundamentales son el metabolismo (o biotransformación) y la excreción.
Metabolismo transforma. Excreción elimina. Ambos procesos contribuyen a la desaparición del fármaco del organismo.
Conviene diferenciar también esta eliminación sistémica de la eliminación presistémica estudiada en el tema de absorción. Un fármaco administrado por vía oral puede metabolizarse en el intestino o en el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, reduciendo así su biodisponibilidad, pero estrictamente esa parte del fármaco no es eliminada (no sufre metabolismo ni excreción).
5.2. Biotransformación de los fármacos
La biotransformación es el conjunto de modificaciones químicas que experimenta un fármaco dentro del organismo.
Su función más frecuente es convertir moléculas liposolubles en compuestos más polares e hidrosolubles, facilitando posteriormente su excreción renal o biliar. Sin embargo, el metabolismo no debe entenderse simplemente como un mecanismo de inactivación.
Como consecuencia de la biotransformación pueden producirse varios resultados:
- Inactivación del fármaco.
- Formación de un metabolito activo.
- Formación de un metabolito con actividad diferente a la molécula original.
- Activación de un profármaco.
- Formación de un metabolito tóxico.
- Aumento de la polaridad y facilitación de la excreción.
Biotransformación: conjunto de modificaciones químicas que experimenta un fármaco dentro del organismo.
Un metabolito no tiene por qué ser inactivo. Puede ser inactivo, activo o tóxico, y algunos fármacos necesitan metabolizarse para adquirir actividad.
5.2.1. Profármacos
Un profármaco se administra en una forma con poca o ninguna actividad farmacológica y necesita transformarse en el organismo para generar el compuesto activo.
Esta estrategia puede utilizarse para mejorar propiedades como la absorción, la estabilidad o la llegada del fármaco a determinados tejidos.
Un ejemplo clásico de profármaco es el clopidogrel, que requiere activación metabólica para generar el metabolito responsable de su efecto antiagregante.
5.3. Localización del metabolismo y eliminación presistémica
El hígado es el principal órgano encargado del metabolismo de los fármacos. Su importancia se debe tanto a la abundancia de sistemas enzimáticos como a su posición anatómica (la sangre procedente del tubo digestivo alcanza primero el hígado a través de la circulación portal).
Sin embargo, la biotransformación también puede producirse en el intestino, riñón, pulmón, piel, plasma y otros tejidos, aunque su importancia varía según el fármaco.
Esta distribución de las enzimas metabólicas explica que una parte del fármaco pueda desaparecer antes de alcanzar la circulación sistémica. Es la denominada eliminación presistémica, especialmente relevante para los fármacos administrados por vía oral.
En el intestino, el fármaco puede sufrir dos procesos diferentes antes de alcanzar la circulación portal:
- Metabolismo en el enterocito, entre otras vías mediante enzimas CYP.
- Expulsión nuevamente hacia la luz intestinal mediante transportadores de eflujo.
Uno de los transportadores más importantes es la P-glicoproteína (o P-gp), codificada por el gen ABCB1. Se localiza en distintas barreras biológicas y transporta determinados fármacos a través de las membranas celulares. En el enterocito puede devolverlos hacia la luz intestinal y limitar su absorción neta. La FDA diferencia explícitamente los sistemas CYP, responsables de metabolismo, de transportadores como P-gp, responsables del movimiento de los fármacos a través de membranas.
CYP450 y P-glicoproteína no hacen lo mismo.
El CYP450 modifica químicamente el fármaco.
La P-gp es un transportador de eflujo que desplaza determinados fármacos a través de la membrana.
La actividad conjunta del metabolismo intestinal, los transportadores y el metabolismo hepático de primer paso puede reducir considerablemente la cantidad de fármaco que finalmente alcanza la circulación sistémica.
5.4. Reacciones de fase I y fase II
Las reacciones de biotransformación suelen clasificarse en reacciones de fase I y reacciones de fase II. La división es útil para entender los mecanismos metabólicos, pero no representa necesariamente una secuencia cronológica. Un fármaco puede sufrir únicamente fase I, únicamente fase II, ambas fases o incluso eliminarse sin sufrir ninguna de ellas.
5.4.1. Reacciones de fase I
Las reacciones de fase I producen una modificación química de la molécula. Suelen introducir o dejar expuesto un grupo funcional que puede aumentar su polaridad o facilitar posteriormente una reacción de conjugación. Las principales son:
- Oxidación: incorpora oxígeno o retira hidrógeno/electrones.
- Reducción: incorpora hidrógeno o gana electrones.
- Hidrólisis: rompe enlaces mediante la adición de moléculas de agua.
Las reacciones oxidativas son especialmente frecuentes y muchas están catalizadas por enzimas del sistema citocromo P450.
El resultado de una reacción de fase I es variable. El metabolito generado puede:
- Perder actividad, conservarla.
- Presentar una actividad diferente.
- Ser más reactivo que la molécula original.
5.4.2. Reacciones de fase II
Las reacciones de fase II son principalmente reacciones de conjugación. El fármaco o uno de sus metabolitos se une a una molécula endógena, formando habitualmente un compuesto más polar. Entre las principales reacciones se encuentran:
- Glucuronidación: añade ácido glucurónico y aumenta la polaridad. Es una de las reacciones de conjugación más relevantes. Los glucurónidos generados suelen ser polares y pueden eliminarse por vía renal o biliar.
- Sulfatación: añade un grupo sulfato (SO₄²⁻) a la molécula.
- Conjugación con glutatión: neutraliza metabolitos reactivos mediante unión a glutatión.
- Acetilación: incorpora un grupo acetilo (-COCH₃) al compuesto.
- Metilación: incorpora un grupo metilo (-CH₃) a la molécula.
- Conjugación con aminoácidos: une el compuesto a un aminoácido endógeno.
En muchos casos, el aumento de polaridad favorece la posterior eliminación renal o biliar.
Fase I = modificación.
Fase II = conjugación.
Es una clasificación metabólica, no una ruta obligatoria en la que todos los fármacos deban pasar primero por fase I y después por fase II.
| Característica | Fase I | Fase II |
|---|---|---|
| Idea principal | Modificación de la molécula | Conjugación con una molécula endógena |
| Reacciones típicas | Oxidación, reducción e hidrólisis | Glucuronidación, sulfatación, acetilación, metilación, glutatión |
| Enzimas destacadas | CYP450 y otras enzimas | Transferasas |
| Efecto habitual | Introduce o expone grupos funcionales | Suele aumentar la polaridad del compuesto |
| Consecuencia | Puede inactivar, activar o generar metabolitos reactivos | Suele facilitar la eliminación renal o biliar |
| ¿Es obligatoria? | No | No |
5.5. Sistema citocromo P450
El citocromo P450, abreviado CYP, es una superfamilia de enzimas que participa en el metabolismo de numerosos fármacos y sustancias endógenas.
Las enzimas CYP implicadas en el metabolismo farmacológico se encuentran principalmente en las membranas del retículo endoplásmico liso de los hepatocitos, aunque también existen en enterocitos y otros tejidos. No existe un único CYP450, sino numerosas familias e isoenzimas con diferente especificidad de sustrato.
Entre las de mayor importancia farmacológica se encuentran:
- CYP3A4/5.
- CYP2D6.
- CYP2C9.
- CYP2C19.
- CYP1A2.
- Además de CYP2B6 y CYP2C8 para determinados medicamentos.
Estas isoenzimas forman parte de las vías que se estudian habitualmente al evaluar interacciones farmacológicas. Un mismo fármaco puede ser metabolizado por una única isoenzima o por varias. A su vez, una misma isoenzima puede metabolizar numerosos fármacos diferentes. De aquí deriva gran parte de la importancia clínica del CYP450.
Para comprender las interacciones es necesario distinguir tres conceptos:
- Sustrato: fármaco metabolizado por una determinada enzima.
- Inhibidor: sustancia que disminuye la actividad de una determinada vía metabólica.
- Inductor: sustancia que aumenta la capacidad metabólica de una determinada vía, habitualmente mediante aumento de la expresión enzimática.
Un fármaco puede ser sustrato de una isoenzima e inhibidor o inductor de otra.
Los términos sustrato, inhibidor e inductor siempre deben referirse a una vía metabólica concreta.
| Isoenzima | Importancia farmacológica | Idea para recordar |
|---|---|---|
| CYP3A4/5 | Participa en el metabolismo de numerosos medicamentos y también está presente en intestino | Gran relevancia en interacciones farmacológicas |
| CYP2D6 | Metaboliza numerosos fármacos y presenta importante variabilidad genética | Especial interés farmacogenético |
| CYP2C9 | Participa en el metabolismo de diversos medicamentos | Puede presentar interacciones y variabilidad genética |
| CYP2C19 | Metaboliza varios fármacos y participa en la activación de algunos profármacos | Variabilidad genética clínicamente relevante |
| CYP1A2 | Participa en el metabolismo de determinados medicamentos y xenobióticos | Su actividad puede modificarse por factores ambientales |
5.6. Inhibición e inducción enzimática
La modificación de la actividad de las enzimas metabólicas constituye uno de los mecanismos más importantes de interacción farmacocinética.
5.6.1. Inhibición enzimática
La inhibición enzimática disminuye la actividad de una vía metabólica. Si un fármaco activo depende de esa vía para su metabolismo, la consecuencia habitual será:
↓ metabolismo → ↑ concentración/exposición → ↑ duración o intensidad del efecto → ↑ riesgo de toxicidad
Por ejemplo, claritromicina e itraconazol son inhibidores potentes de CYP3A utilizados como referencia en la evaluación de interacciones farmacológicas.
El efecto puede ser especialmente importante cuando el fármaco afectado tiene un margen terapéutico estrecho, porque pequeñas modificaciones en su exposición pueden tener consecuencias clínicas relevantes.
5.6.2. Inducción enzimática
La inducción enzimática aumenta la capacidad de determinadas vías metabólicas. En un fármaco activo que sea sustrato de la enzima inducida, el resultado habitual será:
↑ metabolismo → ↓ concentración/exposición → ↓ efecto farmacológico
La rifampicina, la carbamazepina y la fenitoína son ejemplos de inductores clínicamente relevantes de determinadas enzimas CYP.
La inducción suele requerir cambios en la expresión de proteínas, por lo que habitualmente aparece y desaparece de forma más gradual que muchas formas de inhibición.
5.6.3. Enzimas y profármacos
Estas reglas deben interpretarse de forma diferente cuando la vía metabólica no inactiva un fármaco activo, sino que activa un profármaco.
En ese caso:
inhibición de la activación → ↓ metabolito activo → pérdida de eficacia
Por tanto, antes de interpretar una interacción metabólica hay que saber qué papel desempeña esa vía:
- Eliminación de un fármaco activo.
- Formación de un metabolito activo.
- Activación de un profármaco.
- Formación de un metabolito tóxico.
En las interacciones metabólicas no basta con memorizar «inhibidor aumenta» e «inductor disminuye». Primero hay que saber qué producto genera la vía metabólica.
5.7. Factores que modifican el metabolismo de los fármacos
La capacidad para metabolizar un fármaco presenta una importante variabilidad entre individuos y también puede cambiar a lo largo de la vida de una misma persona. Entre los factores más relevantes se encuentran:
- Edad.
- Variabilidad genética.
- Función hepática.
- Flujo sanguíneo hepático.
- Embarazo.
- Alimentación y hábitos.
- Exposición ambiental.
- Administración simultánea de otros fármacos.
5.7.1. Edad
El metabolismo farmacológico cambia durante el desarrollo y el envejecimiento. En el recién nacido, algunos sistemas metabólicos presentan una maduración incompleta, por lo que determinados fármacos pueden metabolizarse más lentamente.
En las personas de edad avanzada pueden producirse cambios en la masa hepática, el flujo sanguíneo hepático y la función de determinadas vías metabólicas. La magnitud de estos cambios depende del fármaco y de la situación clínica.
5.7.2. Factores genéticos
Las variantes genéticas pueden modificar la cantidad o actividad de determinadas enzimas. Este fenómeno es especialmente conocido para isoenzimas como CYP2D6 y CYP2C19, en las que pueden existir diferencias importantes de actividad entre individuos. Como consecuencia, una misma dosis puede generar exposiciones diferentes en personas distintas.
La variabilidad genética en el metabolismo farmacológico constituye una de las bases de la farmacogenética y farmacogenómica, que permiten relacionar determinadas variantes genéticas con la respuesta a medicamentos.
5.7.3. Enfermedad hepática y flujo sanguíneo
La enfermedad hepática puede modificar la biotransformación de los fármacos por diferentes mecanismos:
- Reducción de la capacidad metabólica.
- Alteración del flujo sanguíneo hepático.
- Cambios en la unión a proteínas plasmáticas (sintetizadas en el hígado).
La repercusión no es idéntica para todos los medicamentos y depende de las características farmacocinéticas de cada uno.
5.7.4. Interacciones y factores ambientales
Otros fármacos, determinados alimentos y algunos hábitos pueden modificar la actividad de enzimas y transportadores.
Por este motivo, el metabolismo de un fármaco no debe considerarse una propiedad completamente fija, depende tanto de la molécula como del organismo que la recibe y de las sustancias administradas simultáneamente.
| Factor | Cómo puede modificar el metabolismo | Idea para recordar |
|---|---|---|
| Edad | Maduración incompleta en el recién nacido y cambios funcionales con el envejecimiento | La capacidad metabólica cambia a lo largo de la vida |
| Genética | Variantes en enzimas como CYP2D6 o CYP2C19 pueden modificar su actividad | Una misma dosis puede generar exposiciones diferentes |
| Enfermedad hepática | Puede reducir la capacidad metabólica y alterar otros determinantes farmacocinéticos | El efecto depende del fármaco y de la hepatopatía |
| Flujo sanguíneo hepático | Puede condicionar la cantidad de fármaco que alcanza el hígado para ser metabolizado | Importa especialmente en determinados fármacos |
| Embarazo | Puede modificar de forma diferente la actividad de distintas vías metabólicas | No existe un cambio uniforme para todos los fármacos |
| Alimentos y hábitos | Pueden inducir o inhibir determinadas enzimas y transportadores | El metabolismo también depende del entorno |
| Otros fármacos | Pueden producir inducción, inhibición o interacciones por transportadores | Base de muchas interacciones farmacocinéticas |
