6.1. Excreción y eliminación de los fármacos
La excreción es el proceso mediante el cual un fármaco o sus productos de biotransformación salen del organismo.
Debe diferenciarse del metabolismo donde el organismo modifica químicamente la molécula. La excreción supone su salida física. Juntos constituyen los dos grandes componentes de la eliminación farmacológica.
Eliminación = metabolismo + excreción.
Son procesos diferentes que se estudian por separado, pero pueden desarrollarse simultáneamente y no constituyen etapas rígidamente consecutivas.
El metabolismo facilita con frecuencia la excreción porque convierte moléculas liposolubles en compuestos más polares e hidrosolubles. Estos atraviesan peor las membranas por difusión pasiva y tienen mayor tendencia a permanecer en los líquidos de excreción hasta salir del organismo.
La principal vía de excreción es la renal, aunque existen otras vías:
- Bilis y heces.
- Pulmones.
- Leche materna.
- Saliva.
- Sudor y otras secreciones.
La importancia relativa de cada una depende de las características del fármaco. Para la mayoría de los medicamentos, las vías diferentes de la renal y la biliar tienen una contribución cuantitativa pequeña.
| Vía | Mecanismo principal | Importancia farmacológica |
|---|---|---|
| Renal | Filtración, secreción y reabsorción tubular | Principal vía para numerosos fármacos y metabolitos hidrosolubles |
| Biliar/fecal | Secreción mediante transportadores hacia la bilis | Puede originar circulación enterohepática |
| Pulmonar | Difusión hacia el gas alveolar | Importante para sustancias gaseosas y volátiles |
| Leche materna | Transferencia desde el plasma materno | Importa sobre todo por la exposición del lactante |
| Saliva, sudor y otras | Difusión y transporte según la sustancia | Contribución generalmente pequeña a la eliminación total |
6.2. Excreción renal de los fármacos
El riñón constituye la principal vía de excreción de numerosos fármacos y metabolitos, especialmente cuando son hidrosolubles.
El manejo renal de un fármaco depende de tres procesos:
Excreción renal = filtración glomerular + secreción tubular − reabsorción tubular
Por tanto, que una molécula llegue al riñón o incluso que sea filtrada no significa necesariamente que vaya a aparecer finalmente en la orina.
6.2.1. Filtración glomerular
La filtración glomerular es el paso de agua y solutos desde el plasma hacia el espacio de Bowman a través de la barrera de filtración glomerular.
Desde el punto de vista farmacológico, el factor esencial es la unión a proteínas plasmáticas. Las proteínas plasmáticas y los fármacos unidos a ellas permanecen fundamentalmente en la circulación. Por ello, es la fracción libre del fármaco la que está disponible para la filtración glomerular. De forma simplificada:
↑ unión a proteínas → ↓ fracción libre → ↓ filtración glomerular
La filtración glomerular depende de la fracción libre. Un fármaco fuertemente unido a proteínas plasmáticas no se filtra libremente mientras permanezca unido.
La filtración no depende de un transportador específico del fármaco, por lo que no presenta la saturabilidad y las interacciones competitivas características de la secreción tubular.
6.2.2. Secreción tubular
La secreción tubular permite trasladar determinadas moléculas desde la sangre de los capilares peritubulares hacia la luz tubular.
Se produce principalmente en el túbulo proximal y depende de diferentes sistemas de transporte capaces de reconocer aniones y cationes orgánicos. Entre los transportadores de interés farmacológico se encuentran:
- OAT1 y OAT3: relacionados con el transporte de aniones orgánicos.
- OCT2: relacionado con cationes orgánicos.
- MATE1 y MATE2-K: implicados en la secreción de determinados cationes hacia la luz tubular.
Estos sistemas siguen teniendo una importancia directa en la evaluación moderna de interacciones farmacológicas. La FDA, por ejemplo, considera OAT1/OAT3, OCT2 y MATE entre los transportadores renales relevantes en el desarrollo de medicamentos.
A diferencia de la filtración, la secreción tubular:
- Depende de transportadores.
- Puede ser saturable.
- Puede existir competencia entre sustancias.
- Puede ser inhibida por otros fármacos.
Un ejemplo clásico es el probenecid, que inhibe la secreción tubular de penicilina y reduce su eliminación renal, aumentando y prolongando sus concentraciones plasmáticas.
Filtración renal: depende principalmente de fracción libre y función glomerular.
Secreción: depende de transportadores y puede sufrir saturación, competición e inhibición.
6.2.3. Reabsorción tubular
Una vez que un fármaco se encuentra en la luz tubular, puede continuar hasta ser eliminado por la orina o reabsorberse hacia la circulación. La reabsorción pasiva se ve favorecida por las mismas propiedades que facilitan el paso de una molécula a través de otras membranas biológicas:
- Liposolubilidad.
- Baja polaridad.
- Forma no ionizada.
A medida que el agua se reabsorbe a lo largo de la nefrona, aumenta la concentración de algunas sustancias en el líquido tubular. Si el fármaco atraviesa con facilidad las membranas, este gradiente puede favorecer su retorno hacia la sangre.
Los compuestos polares e ionizados atraviesan peor la membrana tubular y tienen mayor tendencia a permanecer en la orina.
| Proceso | Dirección | Determinantes principales | Idea clave |
|---|---|---|---|
| Filtración glomerular | Sangre → filtrado | Fracción libre y función glomerular | El fármaco unido a proteínas no se filtra libremente |
| Secreción tubular | Sangre → túbulo | Transportadores como OAT, OCT y MATE | Puede ser saturable, competitiva e inhibible |
| Reabsorción tubular | Túbulo → sangre | Liposolubilidad, ionización y gradiente de concentración | Favorece a moléculas liposolubles y no ionizadas |
6.2.4. pH urinario y atrapamiento iónico
El grado de ionización de un ácido o una base débil depende de la relación entre su pKa y el pH del medio. Esto tiene una consecuencia directa en el riñón porque el pH urinario es variable, aproximadamente entre 4,5 y 8, y puede modificar la proporción de fármaco ionizado y no ionizado.
La forma no ionizada atraviesa con mayor facilidad las membranas y puede reabsorberse. La forma ionizada lo hace con mayor dificultad y tiende a permanecer en la luz tubular. A este fenómeno se le denomina atrapamiento iónico.
Ácidos débiles
En una orina más alcalina, un ácido débil presenta una mayor proporción de forma ionizada. Por tanto:
↑ pH urinario → ↑ ionización del ácido débil → ↓ reabsorción → ↑ excreción
Bases débiles
En una orina más ácida, una base débil presenta una mayor proporción de forma ionizada. Por tanto:
↓ pH urinario → ↑ ionización de la base débil → ↓ reabsorción → ↑ excreción
Ácidos débiles se eliminan mejor en orina alcalina; bases débiles, en orina ácida.
La razón es el atrapamiento de la forma ionizada en la luz tubular.
Este principio tiene aplicaciones toxicológicas, aunque modificar el pH urinario no es una estrategia general para cualquier intoxicación.
La alcalinización urinaria con bicarbonato puede utilizarse en determinadas intoxicaciones por salicilatos para favorecer su eliminación renal.
6.3. Excreción biliar y circulación enterohepática
El hígado, además de metabolizar fármacos, puede secretar determinadas moléculas y metabolitos hacia la bilis. Esta secreción depende en gran medida de transportadores situados en las membranas de los hepatocitos. Los compuestos conjugados, especialmente determinados glucurónidos, pueden presentar una excreción biliar importante.
La bilis transporta estas moléculas hacia el intestino, donde pueden seguir dos destinos:
- Verdadera eliminación: Hígado → bilis → intestino → heces
- Algunas moléculas pueden volver a absorberse: Hígado → bilis → intestino → reabsorción → circulación portal → organismo
- Este reciclaje constituye la circulación enterohepática.
- En algunos casos, un fármaco conjugado alcanza el intestino y el conjugado es hidrolizado, entre otros mecanismos por enzimas de la microbiota intestinal. La molécula liberada puede recuperar capacidad para atravesar la mucosa y ser reabsorbida.
La excreción biliar no implica necesariamente eliminación definitiva. Si la molécula se reabsorbe desde el intestino, entra en circulación enterohepática.
La circulación enterohepática puede prolongar la permanencia de determinados fármacos en el organismo y, en algunos casos, contribuir a la aparición de picos secundarios en su curva concentración-tiempo. La excreción biliar solo representa eliminación definitiva para la fracción que finalmente no se reabsorbe.
6.4. Otras vías de excreción
Aunque la vía renal es la predominante para numerosos medicamentos, existen otras vías de excreción que pueden adquirir importancia en situaciones concretas.
6.4.1. Excreción pulmonar
Los pulmones son una vía especialmente importante para sustancias gaseosas y volátiles, entre ellas los anestésicos inhalatorios. Estas moléculas pasan desde la sangre hacia el gas alveolar y son eliminadas con la espiración. Para la mayoría de los demás fármacos, la contribución pulmonar es pequeña.
6.4.2. Leche materna
Algunos medicamentos pueden pasar desde el plasma materno hacia la leche materna. La transferencia depende de factores como:
- Concentración plasmática materna.
- Liposolubilidad.
- Grado de ionización.
- Unión a proteínas.
- Características fisicoquímicas del fármaco.
La importancia de esta vía no radica habitualmente en la cantidad eliminada por la madre, sino en que puede constituir una vía de exposición del lactante.
La presencia de un medicamento en la leche materna no implica por sí sola una contraindicación para la lactancia. Es necesario valorar cuánto recibe realmente el lactante, su biodisponibilidad y la capacidad del niño para metabolizar y eliminar el fármaco.
6.4.3. Saliva, sudor y otras secreciones
Determinados fármacos o metabolitos pueden aparecer también en:
- Saliva.
- Sudor.
- Lágrimas.
- Otras secreciones.
Su contribución cuantitativa a la eliminación suele ser escasa. En cambio, la presencia de determinadas sustancias en saliva puede tener utilidad para la monitorización o detección analítica.
6.5. Factores que modifican la excreción
La excreción varía en función de las características del paciente y de la presencia de enfermedades o interacciones.
6.5.1. Función renal
La función renal es el determinante clínico más importante para numerosos fármacos eliminados fundamentalmente por esta vía. Una reducción de la filtración glomerular puede disminuir la eliminación renal y provocar una mayor exposición al medicamento.
El riesgo adquiere especial relevancia cuando:
- Una parte importante del fármaco se elimina por vía renal.
- Existen metabolitos activos que dependen del riñón para su eliminación.
- El fármaco presenta un margen terapéutico estrecho.
La insuficiencia renal puede obligar a modificar la pauta de determinados medicamentos. El modo de realizar ese ajuste depende de parámetros farmacocinéticos que se desarrollarán en el tema de dosificación y pautas posológicas.
6.5.2. Edad
La función renal cambia a lo largo de la vida.
- En el recién nacido, la filtración glomerular y otros mecanismos renales presentan todavía un grado de inmadurez
- En el anciano, la función renal tiende a disminuir con la edad, aunque existe una gran variabilidad individual. Esta reducción puede hacer que determinados medicamentos permanezcan durante más tiempo en el organismo.
6.5.3. Embarazo
Durante el embarazo se producen cambios hemodinámicos importantes, entre ellos un aumento del flujo plasmático renal y de la filtración glomerular. Como consecuencia, la eliminación renal de algunos medicamentos puede aumentar. Sin embargo, el efecto final depende de las características del fármaco y de otros cambios farmacocinéticos propios del embarazo.
6.5.4. Interacciones en los transportadores renales
Los fármacos que comparten transportadores pueden modificar mutuamente su secreción.
La inhibición de sistemas como OAT, OCT o MATE puede reducir el transporte renal de sus sustratos y aumentar su exposición sistémica. Metformina, por ejemplo, es sustrato de OCT2 y MATE1/MATE2-K; metotrexato lo es de OAT3, entre otros transportadores.
Este mecanismo explica por qué una interacción farmacocinética puede producirse incluso cuando dos fármacos no comparten una enzima metabólica.
6.5.5. Características del fármaco y pH urinario
También condicionan la excreción:
- Grado de unión a proteínas.
- olaridad.
- Liposolubilidad.
- Grado de ionización.
- Afinidad por transportadores.
- pH urinario.
Estas propiedades determinan qué proporción puede filtrarse, secretarse, reabsorberse o permanecer atrapada en la orina.
| Factor | Efecto posible | Idea clave |
|---|---|---|
| Función renal | La disminución del filtrado o de la función tubular puede reducir la excreción | Puede aumentar la exposición al fármaco |
| Unión a proteínas | Reduce la fracción disponible para filtración glomerular | Se filtra fundamentalmente la fracción libre |
| Edad | Inmadurez renal neonatal o disminución funcional con el envejecimiento | La misma dosis puede producir distinta exposición |
| Embarazo | Aumento del flujo renal y de la filtración glomerular | Puede aumentar la eliminación de algunos fármacos |
| Transportadores | Competencia o inhibición de OAT, OCT, MATE u otros sistemas | Pueden producir interacciones farmacocinéticas |
| Liposolubilidad | Favorece el paso a través del epitelio tubular | Puede aumentar la reabsorción |
| Ionización y pH urinario | Modifican la reabsorción de ácidos y bases débiles | La forma ionizada tiende a permanecer en la orina |
Para entender la excreción renal hay que responder tres preguntas: ¿se filtra?, ¿se secreta?, ¿se reabsorbe? El balance entre esos tres procesos determina cuánto fármaco termina finalmente en la orina.
