8.1. Acción farmacológica y efecto farmacológico
La farmacodinámica estudia los efectos que producen los fármacos sobre el organismo y los mecanismos responsables de esos efectos. Para comprenderla conviene distinguir entre acción farmacológica y efecto farmacológico.
Acción farmacológica: modificación molecular, bioquímica o celular que aparece como consecuencia de la interacción del fármaco con su diana.
Efecto farmacológico: respuesta funcional observable o medible que resulta de la acción del fármaco sobre células, tejidos, órganos o sistemas.
La acción suele preceder al efecto y constituye su mecanismo inmediato. Por ejemplo, un agonista de receptores β1 cardiacos activa una vía intracelular que aumenta la actividad celular. La modificación de la señalización intracelular constituye la acción, mientras que el aumento de la frecuencia o de la fuerza de contracción cardiaca constituye el efecto. De forma general:
fármaco → diana → acción molecular/celular → efecto farmacológico
El efecto que observamos clínicamente es la consecuencia final de una serie de acontecimientos que comienzan con la interacción del fármaco con una diana molecular.
Para actuar, el fármaco debe alcanzar previamente una concentración suficiente en la biofase, es decir, en el entorno inmediato de su diana. La llegada hasta ese lugar depende de los procesos farmacocinéticos estudiados en el bloque anterior.
8.2. Dianas farmacológicas
Los fármacos producen la mayoría de sus acciones interaccionando con estructuras moleculares concretas. Estas estructuras reciben el nombre general de dianas farmacológicas.
Diana farmacológica: molécula o estructura molecular con la que interactúa un fármaco y cuya modificación da lugar, directa o indirectamente, a una acción farmacológica.
Las principales dianas farmacológicas son:
- Receptores, especializados en reconocer señales químicas y transformarlas en una respuesta celular.
- Enzimas, cuya actividad puede inhibirse o modificarse.
- Canales iónicos, que pueden bloquearse o modularse.
- Transportadores, cuya actividad puede inhibirse o modificarse.
- Otras estructuras, como proteínas estructurales, ácidos nucleicos o componentes de microorganismos.
Por tanto, no toda diana farmacológica es un receptor. El concepto de receptor se reserva para moléculas que reconocen un ligando y transmiten esa información mediante un cambio funcional.
Receptor farmacológico: macromolécula capaz de reconocer selectivamente un ligando y transformar esa interacción en una modificación de la actividad celular.
Muchos receptores existen fisiológicamente para responder a ligandos endógenos, como neurotransmisores, hormonas o mediadores locales. Los fármacos pueden aprovechar esos mismos sistemas para imitar, aumentar, reducir o bloquear su acción.
8.3. Interacción fármaco-receptor
La interacción entre un fármaco y un receptor puede representarse de forma simplificada:
F + R ⇌ FR
donde F representa al fármaco, R al receptor y FR al complejo fármaco-receptor.
La mayoría de estas interacciones son reversibles y dependen de fuerzas intermoleculares relativamente débiles, como interacciones electrostáticas, puentes de hidrógeno, fuerzas de Van der Waals e interacciones hidrofóbicas.
Las uniones covalentes son mucho menos frecuentes y suelen producir interacciones muy duraderas o prácticamente irreversibles.
8.3.1. Afinidad
Afinidad: tendencia o capacidad de un ligando para unirse a un receptor determinado.
La afinidad depende de la complementariedad entre las propiedades químicas y estructurales del ligando y las del sitio de unión. Un mismo fármaco puede tener afinidad por varios receptores y un mismo receptor puede reconocer diferentes ligandos.
8.3.2. Selectividad
La selectividad describe la preferencia de un fármaco por una diana frente a otras. No es una propiedad absoluta. Un fármaco puede ser bastante selectivo a concentraciones bajas y perder esa selectividad cuando su concentración aumenta y comienza a ocupar otras dianas.
La selectividad farmacológica suele ser dependiente de la concentración. A concentraciones elevadas es más probable que aparezcan acciones sobre otras dianas y, con ellas, efectos adicionales o reacciones adversas.
8.3.3. Eficacia intrínseca
La unión al receptor no implica necesariamente su activación.
Eficacia intrínseca: capacidad de un ligando unido a un receptor para modificar su estado funcional y generar una respuesta. Tradicionalmente se ha denominado también actividad intrínseca.
Por tanto, afinidad y eficacia describen dos propiedades diferentes:
- Afinidad se relaciona con la capacidad de unión del fármaco a su receptor.
- Eficacia sería la capacidad de producir respuesta tras la unión.
La afinidad, la eficacia y la relación entre concentración y respuesta se cuantifican mediante las curvas concentración-respuesta.
Conceptos como Emax, CE50, potencia y respuesta cuántica se desarrollan en el tema siguiente.
(→ T9: Relación dosis-respuesta y regulación de receptores)
8.4. Familias de receptores farmacológicos
Los receptores farmacológicos pueden agruparse en grandes familias según su estructura y, sobre todo, según el mecanismo utilizado para transformar la unión del ligando en una respuesta celular. Existen:
- Canales iónicos.
- Receptores acoplados a proteínas G.
- Receptores asociados a enzimas.
- Receptores intracelulares.
Esta clasificación permite anticipar varias propiedades de la respuesta. Un receptor que controla directamente un canal iónico puede modificar la célula en milisegundos, mientras que un receptor que regula la expresión génica necesita más tiempo para producir su efecto.
8.4.1. Organización funcional de los receptores
Aunque las distintas familias presentan arquitecturas muy diferentes, pueden reconocerse tres componentes funcionales generales:
- El dominio de unión o reconocimiento contiene el lugar donde interacciona el ligando. Su estructura determina qué moléculas presentan afinidad por el receptor.
- La región de transducción permite comunicar la unión del ligando con el sistema efector.
- En los receptores de membrana suele estar relacionada con uno o varios segmentos transmembrana.
- Los receptores intracelulares no necesitan esta región porque el ligando alcanza directamente el interior de la célula.
- El dominio o sistema efector transforma la unión del ligando en una modificación funcional. Puede ser el propio poro de un canal, una proteína G, una actividad enzimática, una quinasa asociada o un dominio capaz de regular la transcripción génica.
La estructura del receptor determina cómo se transmite la señal. Por eso las distintas familias difieren tanto en el mecanismo de acción como en la velocidad con la que aparece la respuesta.
8.4.2. Canales iónicos regulados por ligando
Los canales iónicos regulados por ligando, también llamados receptores ionotrópicos, son complejos proteicos de membrana que forman un poro por el que pueden atravesar determinados iones.
Cuando el ligando se une al receptor, cambia la conformación del canal y modifica su probabilidad de apertura. Esto altera rápidamente el movimiento de iones como Na⁺, K⁺, Ca²⁺ o Cl⁻ a través de la membrana.
La consecuencia puede ser una despolarización, una hiperpolarización o una modificación de la concentración intracelular de determinados iones.
Como la unión del ligando está acoplada directamente al movimiento iónico, la respuesta aparece habitualmente en milisegundos. Ejemplos característicos son el receptor nicotínico de acetilcolina, los receptores GABA_A, los receptores de glicina y determinados receptores ionotrópicos de glutamato.
Los receptores ionotrópicos producen las respuestas más rápidas porque no necesitan una cascada de segundos mensajeros entre la unión del ligando y el cambio funcional de la membrana.
8.4.3. Receptores acoplados a proteína G
Los receptores acoplados a proteína G, o GPCR, constituyen una de las familias más numerosas de receptores farmacológicos.
Su estructura característica presenta siete dominios transmembrana. En la cara intracelular interaccionan con proteínas G heterotriméricas formadas por las subunidades α, β y γ.
Cuando un agonista se une al receptor, este cambia de conformación y modifica la actividad de la proteína G asociada. La subunidad α y el complejo βγ pueden entonces regular enzimas, canales iónicos y otros efectores celulares.
El resultado suele ser la generación de segundos mensajeros, que permiten amplificar la señal inicial. Los segundos mensajeros más importantes son:
- AMPc.
- IP3.
- Diacilglicerol.
- Ca²⁺ intracelular.
Las tres vías clásicas más importantes son:
- Gs → adenilato ciclasa ↑ → AMPc ↑ → PKA ↑.
- Gi/o → adenilato ciclasa ↓ → AMPc ↓, además de la modulación de determinados canales iónicos.
- Gq/11 → fosfolipasa Cβ → IP3 + DAG → Ca²⁺ intracelular ↑ + activación de PKC.
Por tanto, distintos receptores pertenecientes a la misma familia pueden producir efectos celulares muy diferentes dependiendo de la proteína G a la que estén acoplados.
La respuesta suele desarrollarse en segundos o minutos. Entre los receptores acoplados a proteína G se encuentran los receptores adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos, opioides y gran parte de los receptores serotoninérgicos.
La unión del agonista a un GPCR no actúa directamente sobre el efector final. La señal se transmite mediante una proteína G y, con frecuencia, a través de segundos mensajeros. Esta organización permite una importante amplificación de la señal.
8.4.4. Receptores asociados a enzimas
Los receptores asociados a enzimas son receptores de membrana que presentan habitualmente un único segmento transmembrana y un dominio extracelular de unión al ligando. La señal se transmite mediante una actividad enzimática situada en la cara intracelular o mediante enzimas citosólicas asociadas al receptor.
No todos los receptores de esta familia utilizan el mismo mecanismo.
- Los receptores tirosina-quinasa poseen actividad tirosina-quinasa intrínseca. La unión del ligando favorece cambios conformacionales o la asociación de subunidades, lo que activa procesos de fosforilación intracelular. El receptor de insulina es un ejemplo clásico.
- Otros receptores carecen de actividad quinasa propia y se encuentran asociados a quinasas citosólicas. Muchos receptores de citocinas utilizan este mecanismo y transmiten la señal mediante vías como JAK-STAT.
- También existen receptores con actividad serina/treonina-quinasa y receptores con actividad guanilato ciclasa, que generan GMPc como segundo mensajero.
Estas vías pueden modificar rápidamente proteínas celulares, pero también pueden alcanzar el núcleo y alterar la expresión génica. Por ello, sus efectos suelen desarrollarse en minutos u horas.
No debe identificarse esta familia exclusivamente con los receptores tirosina-quinasa. Incluye receptores con actividad enzimática propia y otros que utilizan enzimas intracelulares asociadas.
8.4.5. Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares se localizan en el citoplasma o directamente en el núcleo. Para alcanzar estos receptores, el ligando debe atravesar la membrana plasmática. Por ello suelen reconocer moléculas suficientemente liposolubles, como las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina D o los retinoides.
La unión del ligando modifica la conformación del receptor. El complejo ligando-receptor puede entonces interaccionar con secuencias específicas del ADN denominadas elementos de respuesta y modificar la transcripción de determinados genes. El resultado es un cambio en la síntesis de ARN y proteínas.
La respuesta es, por tanto, relativamente lenta. Suele requerir horas, aunque puede mantenerse durante un periodo prolongado incluso cuando la concentración plasmática del ligando ha disminuido.
Los receptores intracelulares producen efectos relativamente lentos porque modifican la expresión génica y requieren síntesis de nuevas proteínas. La respuesta suele ser más prolongada que la obtenida mediante receptores de membrana.
| Familia | Estructura | Sistema efector | Respuesta principal | Latencia | Ejemplos |
|---|---|---|---|---|---|
| Canales iónicos regulados por ligando | Complejo multimérico de membrana que forma un poro iónico | El propio canal | Cambio de conductancia y potencial de membrana | Milisegundos | Nicotínico, GABAA |
| Receptores acoplados a proteína G | 7 dominios transmembrana | Proteínas G: Gs, Gi/o, Gq/11 | Segundos mensajeros y modulación de enzimas o canales | Segundos-minutos | Adrenérgicos, muscarínicos, opioides |
| Receptores asociados a enzimas | Habitualmente un dominio transmembrana | Actividad enzimática propia o enzimas citosólicas asociadas | Fosforilación, cascadas de señalización y regulación génica | Minutos-horas | Insulina, citocinas |
| Receptores intracelulares | Proteínas citosólicas o nucleares sin dominio transmembrana | Interacción con elementos reguladores del ADN | Modificación de la transcripción y síntesis proteica | Horas | Glucocorticoides, hormonas tiroideas |
8.5. Transducción y amplificación de la señal
La unión del ligando al receptor induce su cambio conformacional. Esta interacción debe transformarse en una modificación de la función celular. Este proceso recibe el nombre de transducción de señal.
Transducción de señal: conjunto de mecanismos mediante los cuales la activación de un receptor se convierte en una respuesta intracelular.
La complejidad de la transducción depende de la familia receptora.
- En los canales iónicos regulados por ligando, el acoplamiento es prácticamente directo. La unión del ligando cambia la apertura del canal y modifica de forma inmediata el flujo de iones.
- En los receptores acoplados a proteína G, la señal pasa primero a una proteína G y desde ella a enzimas o canales.
- La formación de segundos mensajeros permite que una señal extracelular relativamente pequeña produzca cambios intracelulares importantes.
- El IP3 favorece la liberación de Ca²⁺ desde depósitos intracelulares.
- El DAG permanece asociado a la membrana y participa en la activación de la proteína quinasa C.
- En los receptores asociados a enzimas, la activación genera cascadas de fosforilación. Cada proteína activada puede modificar varias moléculas posteriores, de manera que la señal también puede amplificarse a lo largo de la vía.
- Los receptores intracelulares utilizan un complejo ligando-receptor que regula directa o indirectamente la transcripción de determinados genes, modificando la síntesis de proteínas y, con ello, la función celular.
8.5.1. Amplificación de la señal
Una característica importante de muchos sistemas de transducción es que la señal puede amplificarse. Un único receptor activado puede modificar varias proteínas G. Cada proteína G puede activar una enzima efectora capaz de producir numerosas moléculas de segundo mensajero, y estas pueden modificar a su vez múltiples proteínas intracelulares. Por tanto:
una pequeña ocupación de receptores puede producir una respuesta biológica considerable
La magnitud de la respuesta no depende exclusivamente del porcentaje de receptores ocupados. La amplificación de la señal permite que una ocupación parcial genere una respuesta intensa.
Esta propiedad explica por qué algunos sistemas pueden alcanzar un efecto máximo sin que todos los receptores estén ocupados.
La relación entre ocupación de receptores y magnitud del efecto se desarrolla en T9 mediante la teoría ocupacional, las curvas concentración-respuesta y el concepto de receptores de reserva.
Ver Tema 9 · Relación dosis-respuesta y regulación de receptores.
8.5.2. Velocidad y duración de la respuesta
El mecanismo de transducción condiciona tanto la latencia como la duración del efecto.
- Los canales iónicos producen respuestas casi inmediatas.
- Los GPCR requieren varias etapas intermedias y suelen actuar en segundos o minutos.
- Los receptores asociados a enzimas pueden necesitar minutos u horas.
- Los receptores intracelulares, al depender de cambios en la expresión génica y síntesis de proteínas, presentan normalmente respuestas más lentas.
Esta relación temporal tiene importancia farmacológica. Dos fármacos capaces de producir cambios funcionales similares pueden mostrar un inicio y una duración de acción muy diferentes si utilizan mecanismos de señalización distintos.
8.6. Agonistas y antagonistas
Los ligandos pueden clasificarse, según el efecto que producen una vez unidos al receptor, en:
- Agonista completo.
- Agonista parcial.
- Antagonista.
- Agonista inverso.
8.6.1. Agonista completo
Un agonista posee afinidad por el receptor y tiene capacidad para activarlo. Tiene, por tanto afinidad + eficacia.
Agonista completo: ligando capaz de unirse al receptor y producir la máxima respuesta que puede generar ese sistema farmacológico.
8.6.2. Agonista parcial
Un agonista parcial también activa el receptor, pero su capacidad para generar respuesta es menor. Aunque ocupe una gran proporción de receptores, no alcanza la misma respuesta máxima que un agonista completo en el mismo sistema.
Agonista parcial: ligando con afinidad y eficacia agonista inferior a la de un agonista completo, por lo que produce una respuesta máxima menor en el mismo sistema.
Cuando un agonista parcial compite con un agonista completo por el mismo receptor, puede reducir la respuesta producida por este último. En ese contexto puede comportarse funcionalmente como un antagonista. Este fenómeno será importante al estudiar las interacciones farmacodinámicas.
El comportamiento del agonista parcial cuando compite con un agonista completo y las diferencias entre antagonismo competitivo y no competitivo se estudian en el tema dedicado a las interacciones farmacológicas.
Ver Tema 10 · Interacciones farmacológicas
8.6.3. Antagonista
El antagonista posee afinidad por el receptor, pero no produce activación agonista.
Antagonista: ligando que se une al receptor sin producir activación agonista y reduce o impide la acción de un agonista.
Conceptualmente, tiene afinidad + ausencia de eficacia agonista.
El efecto del antagonista solo se manifiesta claramente cuando existe una señal agonista endógena o farmacológica que pueda bloquear. La forma concreta en que modifica una curva concentración-respuesta depende del tipo de antagonismo.
8.6.4. Agonista inverso
Algunos receptores presentan una cierta actividad constitutiva, es decir, pueden encontrarse espontáneamente en un estado activo incluso en ausencia de agonista. Un agonista inverso estabiliza preferentemente el estado inactivo del receptor y reduce esa actividad basal. Es decir, es un fármaco que se une al mismo receptor que un agonista, pero produce una respuesta farmacológica contraria.
Agonista inverso: ligando que se une a un receptor con actividad constitutiva y desplaza su equilibrio hacia un estado menos activo, produciendo un efecto opuesto al del agonista.
Esto lo diferencia de un antagonista neutro, que bloquea la acción de otros ligandos pero, por sí mismo, no modifica la actividad constitutiva.
Afinidad y eficacia deben considerarse por separado. Un antagonista puede presentar una elevada afinidad por un receptor y, sin embargo, no producir una respuesta agonista.
| Ligando | Afinidad | Efecto sobre el receptor | Resultado |
|---|---|---|---|
| Agonista completo | Sí | Activación eficaz | Puede alcanzar la respuesta máxima del sistema |
| Agonista parcial | Sí | Activación menor | Respuesta máxima inferior |
| Antagonista | Sí | No produce activación agonista | Bloquea o reduce la acción del agonista |
| Agonista inverso | Sí | Reduce la actividad constitutiva | Efecto opuesto al agonista |
8.7. Mecanismos de acción no mediados por receptores
Aunque una gran parte de los fármacos actúa sobre macromoléculas específicas, no todos necesitan un receptor farmacológico. Algunos producen su efecto mediante sus propias propiedades físicas o químicas.
- Los antiácidos, por ejemplo, neutralizan químicamente el ácido presente en el estómago.
- Los diuréticos osmóticos, como el manitol, aumentan la osmolaridad del líquido tubular renal y dificultan la reabsorción de agua.
- Otros mecanismos pueden depender de propiedades como la adsorción, la quelación o modificaciones físico-químicas del medio.
Un mecanismo farmacológico puede ser específico y depender de una diana molecular o producirse directamente por una propiedad físico-química del fármaco. Por tanto, mecanismo de acción no equivale necesariamente a interacción con un receptor.
8.8. Integración del mecanismo de acción farmacológico
El mecanismo de acción de un fármaco puede entenderse como una secuencia:
llegada a la biofase → interacción con la diana → modificación molecular → transducción o mecanismo efector → respuesta celular → efecto farmacológico
La farmacocinética determina cuánto fármaco llega a la biofase y durante cuánto tiempo.
La farmacodinámica explica qué ocurre una vez que el fármaco ha llegado al receptor.
A partir de este punto, el siguiente paso es cuantificar la relación entre la concentración del fármaco y la magnitud de la respuesta obtenida.
El siguiente tema estudia cómo se cuantifica esta relación mediante las curvas concentración-respuesta, y desarrolla los conceptos de Emax, CE50, potencia, eficacia, respuesta gradual y respuesta cuántica, así como la regulación de los receptores.
