2.1. El proceso LADME
LADME: iniciales de las cinco fases sucesivas que atraviesa un fármaco en el organismo: Liberación, Absorción, Distribución, Metabolización y Excreción.
Los componentes del proceso LADME son:
- Liberación: ocurre cuando el principio activo se escinde del medicamento y queda disponible para entrar en el organismo; depende de cómo está fabricado el medicamento.
- Absorción: es el ingreso del fármaco en el organismo.
- Distribución: es el reparto del fármaco por el medio acuoso corporal, hacia los tejidos, hacia proteínas plasmáticas si es liposoluble, o hacia el hígado para metabolizarse.
- Metabolización: transforma el fármaco, sobre todo a nivel hepático, casi siempre con vistas a su eliminación.
- Excreción: se trata de la expulsión del fármaco del organismo, principalmente por vía renal.
Es fácil pensar que las cinco fases del LADME ocurren una detrás de otra, pero eso solo es cierto si seguimos una única molécula de fármaco. Para el conjunto de la dosis administrada, los cinco procesos ocurren de forma simultánea: mientras unas moléculas todavía se están absorbiendo, otras ya se están eliminando.
A la suma de metabolización y excreción se la llama eliminación del fármaco, un término que reaparece constantemente al hablar de vida media y aclaramiento en el apartado 2.3.
T3: Absorción, vías de administración y biodisponibilidad desarrolla la fase de absorción en detalle, y T4: Distribución, eliminación y circunstancias especiales desarrolla distribución, metabolización y excreción.
Aunque la concentración plasmática se usa habitualmente como referencia para describir la farmacocinética de un fármaco, el efecto farmacológico no depende del plasma en sí mismo, sino de la concentración alcanzada en el lugar donde el fármaco actúa.
Ese entorno inmediato del receptor o del tejido diana se denomina biofase. En muchos casos, la concentración plasmática y la concentración en biofase evolucionan de manera parecida, pero no siempre coinciden exactamente ni en magnitud ni en el tiempo. Este matiz será importante más adelante al estudiar la distribución compartimental y la relación entre concentración plasmática y efecto.
Biofase: entorno inmediato del lugar de acción del fármaco en el que este alcanza su diana farmacológica. La concentración en la biofase es la que se relaciona directamente con la interacción fármaco-receptor y no tiene por qué coincidir en todo momento con la concentración plasmática.
2.2. Mecanismos de transporte de fármacos a través de membrana
Para completar cada una de las fases del LADME, el fármaco debe atravesar membranas biológicas repetidas veces (p. ej. enterocito, endotelio vascular, hepatocito…).
El transporte a través de membrana depende de:
- Estructura química del propio fármaco: su polaridad, es decir si es soluble en agua o en lípidos.
- Peso molecular: las moléculas pequeñas atraviesan la membrana con más facilidad.
- pH del medio: determina si la molécula está o no ionizada en ese punto.
La estructura de la membrana plasmática, su bicapa lipídica y sus proteínas integrales, se estudia en Biología (Tema 2 · Membrana celular I: morfología y organización). El Tema 29 de Bioquímica profundiza en los aspectos moleculares y el tipo de cinética (orden 0 y orden 1). El Tema 4 de Fisiología General describe los mecanismos de transporte a escala celular.
El transporte puede ser pasivo, sin gasto de energía, por difusión simple a través de la bicapa lipídica, o por difusión facilitada con ayuda de proteínas receptoras.
También puede ser activo, con gasto de ATP, a través de transportadores. En este caso el fármaco no cuenta con transportadores propios, usa los que el organismo tiene para la nutrición. De estos, existen dos tipos, para ácidos y para bases, compitiendo por ellos con los nutrientes presentes en el medio.
Esto explica, por ejemplo, por qué el contenido de alimento en el tubo digestivo puede modificar la absorción de un fármaco administrado por vía oral (cambia el pH del medio y satura los transportadores disponibles).
Las cinéticas de orden 0 y de orden 1 son los dos extremos de la curva de saturación enzima-sustrato.
- Orden 0 (cinética no lineal): aquella que se produce a velocidad constante, independientemente de cuál sea la concentración del sustrato. Por ejemplo, el alcohol tiene una cinética de orden 0: su eliminación no depende de su concentración, por lo que si aumenta la cantidad de alcohol en sangre, su tiempo de eliminación también aumenta.
- Orden 1 (lineal): aquella que se producen a una velocidad que depende de la concentración del sustrato. Por ejemplo, en la absorción, si la concentración de fármaco en intestino es mayor, la velocidad de absorción también aumentará.
| Característica | Cinética de orden 0 | Cinética de orden 1 |
|---|---|---|
| Concentración plasmática | ||
| Velocidad de eliminación |
Constante Se elimina la misma cantidad por unidad de tiempo. |
Proporcional a la concentración Se elimina la misma fracción por unidad de tiempo. |
| Ecuación | dC/dt = −k0 | dC/dt = −k · C |
| Dependencia de la concentración | La velocidad de eliminación es independiente de C. | La velocidad de eliminación aumenta al aumentar C. |
| Aclaramiento |
No es constante. Disminuye cuando aumenta la concentración. |
Constante mientras se mantenga la cinética lineal. |
| Semivida (t1/2) |
No constante. Depende de la concentración inicial. |
Constante. Independiente de la concentración inicial. |
| Representación C-tiempo | Recta en escala lineal. |
Curva exponencial en escala lineal. Recta al representar ln C frente al tiempo. |
| Ejemplos | Etanol. También puede aparecer por saturación de los mecanismos de eliminación de determinados fármacos. | La mayoría de los fármacos dentro de su rango terapéutico. |
Un fármaco sigue una cinética de orden 1 cuando la velocidad del proceso (absorción, metabolización o excreción) es proporcional a su concentración: es lo habitual en la mayoría de los fármacos. Sigue una cinética de orden 0 cuando la velocidad es constante, independiente de la concentración, porque el sistema encargado de procesarlo (un enzima o un transportador) está saturado. El alcohol es el ejemplo clásico de cinética de orden 0.
2.3. Parámetros farmacocinéticos globales
La farmacocinética de un fármaco se resume en unos pocos valores cuantitativos que, juntos, permiten decidir cómo administrarlo.
Aclaramiento: volumen de plasma que queda libre de una sustancia por unidad de tiempo.
Volumen de distribución (o volumen aparente de distribución): cantidad de agua corporal en la que, en apariencia, se distribuye una dosis de fármaco administrada. Se calcula como el cociente entre la dosis administrada y la concentración plasmática obtenida, y se suele expresar en L/kg.
Vida media biológica (T½) (también Vida media de eliminación o semivida de eliminación): tiempo necesario para que desaparezca del organismo la mitad del fármaco administrado.
2.3.1. Pauta de administración
La pauta de administración de un fármaco se define por cuatro valores:
- Dosis, cantidad de fármaco administrada cada vez.
- Frecuencia, el intervalo entre dosis.
- Vía de administración, el modo en que se toma el medicamento.
- Duración total del tratamiento.
2.3.2. Aclaramiento
El aclaramiento es el volumen de plasma que queda libre de una sustancia por unidad de tiempo.
La vía fundamental de aclaramiento de un fármaco es la renal, aunque también existen aclaramiento hepático, pulmonar y otras vías minoritarias. Al conjunto de todas ellas se le llama aclaramiento total.
2.3.3. Volumen de distribución
El volumen de distribución, o volumen aparente de distribución, es la cantidad de agua corporal en la que, en apariencia, se distribuye una dosis de fármaco administrada. Se calcula como el cociente entre la dosis administrada y la concentración plasmática obtenida, y se suele expresar en L/kg.
El volumen de distribución se interpreta frente a los compartimentos hídricos reales del organismo: plasma, líquido extracelular e intracelular.
2.3.4. Vida media
La vida media biológica (T½) (también denominada vida media de eliminación o semivida de eliminación) es el tiempo necesario para que desaparezca del organismo la mitad del fármaco administrado. Suele expresarse en horas.
La vida media de eliminación es una constante propia de cada fármaco, determinada sobre todo por su pH y su polaridad. Es el parámetro fundamental para decidir el intervalo entre dosis.
| Parámetro | Qué mide | Unidad habitual | Vía principal / relevancia |
|---|---|---|---|
| Aclaramiento | Volumen de plasma depurado de fármaco por unidad de tiempo | mL/min o L/h | Renal (fundamental); también hepático y pulmonar |
| Volumen de distribución (Vd) | Cantidad aparente de agua corporal en la que se reparte el fármaco | L/kg | Indica a qué líquidos corporales llega el fármaco |
| Vida media (T½) | Tiempo para que la concentración se reduzca a la mitad | horas | Determina el intervalo entre dosis |
2.4. Modelos farmacocinéticos
Los modelos farmacocinéticos son aproximaciones teóricas de cómo se distribuye el LADME de un fármaco en el organismo:
- Modelo monocompartimental: es un modelo al que se ajustan casi todos los fármacos, interpreta el organismo como un único depósito de agua en el que el fármaco se reparte de forma homogénea.
- Modelo bicompartimental: distingue un compartimento central (donde ocurren la absorción y la excreción) y uno periférico, donde ocurre el resto de procesos.
- Modelo multicompartimental: amplía esta misma lógica a un compartimento central y varios periféricos, para fármacos cuya distribución es más compleja.
