21.1. El análisis de supervivencia
Muchas preguntas clínicas se expresan en términos de tiempo: ¿cuánto tiempo sobreviven los pacientes tras el diagnóstico? ¿Cuánto tarda en producirse una recidiva? ¿Cuándo falla un stent?
La variable de interés es el tiempo hasta un evento y tiene propiedades que la diferencian de una variable cuantitativa continua ordinaria.
Variable tiempo hasta el evento: tiempo transcurrido desde un origen definido (inicio del tratamiento, fecha de diagnóstico, cirugía) hasta que ocurre el evento de interés (muerte, recidiva, curación, fallo). También llamada variable de supervivencia, aunque el evento no tiene que ser necesariamente la muerte.
La distribución de esta variable suele ser marcadamente asimétrica. Muchos pacientes tienen tiempos cortos y pocos tienen tiempos muy largos. Pero el problema central es que al finalizar el estudio, una parte de los individuos no habrá llegado al evento. Eso genera los datos censurados.
21.2. Censura: información parcial, no datos perdidos
Dato censurado: observación de un individuo que, en el momento del análisis, aún no ha experimentado el evento de interés. Se sabe que el individuo no había llegado al evento hasta un cierto tiempo (el tiempo de censura), pero no se sabe cuándo ocurrirá ni si ocurrirá.
La censura ocurre por tres razones principales:
- El estudio termina antes de que el individuo llegue al evento (censura por fin de seguimiento).
- El individuo abandona el estudio o se pierde en el seguimiento (censura por pérdida).
- El individuo muere por una causa distinta a la estudiada (censura por causa competidora).
Ignorar los datos censurados (eliminarlos del análisis) o tratarlos como si el evento hubiera ocurrido en el momento de la censura introduce sesgo sistemático en la estimación de la supervivencia. Los datos censurados son información parcial válida que dice "este individuo no había llegado al evento hasta este momento". El análisis de supervivencia está diseñado específicamente para aprovechar esa información.
21.3. El estimador de Kaplan-Meier
El estimador de Kaplan-Meier (KM) es el método estándar para estimar la función de supervivencia a partir de datos que incluyen censura. Calcula la probabilidad de sobrevivir (o no experimentar el evento) más allá de cualquier tiempo t.
Función de supervivencia S(t): probabilidad de que un individuo no haya experimentado el evento de interés hasta el tiempo t. Empieza en S(0) = 1 (ningún individuo ha experimentado el evento al inicio) y decrece con el tiempo.
La idea central del estimador es sencilla:
- En cada momento en que ocurre un evento, se actualiza la probabilidad de supervivencia multiplicando la probabilidad anterior por la fracción de individuos en riesgo que no experimentaron el evento en ese instante.
- Los individuos censurados reducen el denominador (salen del grupo en riesgo) pero no contribuyen al numerador (no cuentan como eventos).
La curva resultante tiene forma de escalera descendente (permanece constante entre eventos y desciende en escalón en cada tiempo en que ocurre un evento).
Los datos censurados se marcan habitualmente con una pequeña marca vertical (tick) sobre la curva, indicando que ese individuo salió del seguimiento en ese momento sin haber experimentado el evento.
En un ensayo oncológico, la mediana de supervivencia global del grupo tratado es 18 meses.
Es decir, la mitad de los pacientes han fallecido antes de ese punto y la mitad después. Si la curva no desciende hasta el 50% antes de que acabe el seguimiento (por ejemplo, porque la mayoría de pacientes sigue viva), la mediana no es estimable, y se reporta como "> tiempo máximo de seguimiento".
21.4. Comparación de curvas: el test log-rank
Cuando se quiere comparar la supervivencia entre dos o más grupos (por ejemplo, tratamiento A vs. tratamiento B), el test log-rank es el método de elección.
Test log-rank: contraste de hipótesis que evalúa si las curvas de supervivencia de dos o más grupos son iguales en toda su extensión temporal. H0: las funciones de supervivencia son idénticas en todos los tiempos. El estadístico se distribuye aproximadamente como una Ji-cuadrado con k−1 grados de libertad, donde k es el número de grupos.
La lógica es similar al test Ji-cuadrado visto en el tema 15. en cada tiempo en que ocurre un evento, se comparan los eventos observados en cada grupo con los que se esperarían si las curvas fueran iguales. La suma de estas discrepancias a lo largo de todo el seguimiento produce el estadístico de contraste.
El test log-rank asume que la razón de riesgos entre grupos es constante a lo largo del tiempo (supuesto de proporcionalidad de riesgos). Cuando las curvas se cruzan (el grupo A tiene mejor supervivencia al principio y el B la tiene mejor al final), este supuesto se viola y el test log-rank puede no detectar diferencias reales. En ese caso se necesitan métodos alternativos.
| Concepto | Análisis de supervivencia | Equivalente en otros temas |
|---|---|---|
| Describir una distribución | Curva de Kaplan-Meier | Histograma (T2) |
| Estadístico de resumen central | Mediana de supervivencia | Mediana (T2) |
| Comparar dos grupos | Test log-rank | Test t / Mann-Whitney (T13) |
| Ajustar por covariables | Regresión de Cox | Regresión logística (T20) |
El análisis de supervivencia tiene su propio modelo de regresión: la regresión de Cox (o modelo de riesgos proporcionales), que permite ajustar la comparación de supervivencia entre grupos por variables de confusión simultáneamente, produciendo hazard ratios (razones de riesgo) análogos a los odds ratios de la regresión logística.
21.5. Cómo leer una gráfica de Kaplan-Meier en la literatura
Las gráficas de Kaplan-Meier aparecen con frecuencia en artículos de oncología, cardiología y cualquier área donde se estudien eventos clínicos a lo largo del tiempo. Saber leerlas correctamente es una competencia clínica directa.
Lista de verificación para interpretar una curva KM en un artículo:
(1) ¿qué evento define la variable?
(2) ¿cuál es el origen del tiempo?
(3) ¿cuántos pacientes hay en riesgo en cada punto? (¿aparece la tabla de "número en riesgo" debajo del gráfico?);
(4) ¿cuál es la mediana de supervivencia de cada grupo?;
(5) ¿cuál es el valor p del test log-rank?; (6) ¿las curvas se cruzan en algún punto?
Si se cruzan, el test log-rank puede no ser interpretable directamente.
La tabla de número en riesgo (number at risk), que los artículos bien reportados incluyen bajo el eje X de la gráfica, informa de cuántos individuos siguen en seguimiento en cada intervalo de tiempo. A medida que avanza el tiempo, el número en riesgo disminuye por eventos y por censuras.
Cuando ese número es muy pequeño, las estimaciones de la curva son poco fiables y la anchura de los intervalos de confianza de la curva se dispara. La parte final de una curva KM con pocos individuos en riesgo debe interpretarse con mucha cautela.
Un estudio de supervivencia en cáncer de páncreas muestra dos curvas que se separan desde el primer mes y el test log-rank da p = 0,003.
A los 24 meses, la curva del grupo tratado está en S(t) = 0,35 y la del control en S(t) = 0,12, con 8 y 3 pacientes en riesgo respectivamente.
La diferencia es estadísticamente significativa, pero con tan pocos pacientes en riesgo a los 24 meses, las estimaciones de las colas de ambas curvas tienen intervalos de confianza muy amplios y deben interpretarse con cautela.
