17.1. Concepto de metabolismo intermediario
Todos los seres vivos mantienen un intercambio constante de materia y energía con el entorno. Este intercambio está organizado en miles de reacciones químicas encadenadas que permiten al organismo obtener energía, construir sus propias estructuras y eliminar productos de desecho. El conjunto de todas esas transformaciones es lo que llamamos metabolismo.
Metabolismo intermediario: conjunto de reacciones bioquímicas, tanto de síntesis como de degradación de moléculas orgánicas, en el que intervienen sistemas multienzimáticos y cuyo objetivo es el mantenimiento de las estructuras y funciones celulares mediante la captación, transformación y utilización de la energía metabólica.
El término «intermediario» hace referencia a los metabolitos intermedios, esto es, moléculas que aparecen entre el sustrato inicial y el producto final de una ruta. No son productos de desecho ni materiales de reserva, son los eslabones funcionales de las reacciones en cadena. La glucosa-6-fosfato, el piruvato o el acetil-CoA son ejemplos paradigmáticos: sin ellos la ruta no existe aunque no sean el producto necesario ni la molécula final.
El metabolismo intermediario no es simplemente "lo que pasa entre A y Z". Es la totalidad del tráfico molecular intracelular: degradación, síntesis, interconversión y regulación de moléculas orgánicas, coordinado por enzimas específicas en cada paso.
17.2. El metabolismo: la solución a la segunda ley de la termodinámica
La segunda ley de la termodinámica establece que los sistemas aislados tienden espontáneamente al desorden: la entropía siempre aumenta. Sin embargo, un ser vivo es una estructura altamente organizada que se mantiene constante en el tiempo. ¿Cómo lo consigue sin violar las leyes de la física?
La respuesta es que los organismos son sistemas abiertos, intercambian energía y materia con el entorno. Al hacerlo, exportan entropía al exterior y mantienen su orden interno a costa de aumentar el desorden del medio que les rodea. El metabolismo es precisamente el mecanismo molecular que hace posible este intercambio constante.
Los seres vivos no violan la segunda ley de la termodinámica: la cumplen exportando entropía al entorno. El metabolismo intermediario es el sistema que organiza ese intercambio de energía y materia de forma controlada y eficiente.
Este principio tiene una consecuencia práctica importante: el metabolismo nunca se detiene. Si se detiene, la célula no puede mantener su organización y muere. Por eso todas las rutas metabólicas esenciales son universales: aparecen, con variaciones menores, en prácticamente todos los organismos vivos.
17.3. Catabolismo y anabolismo
El metabolismo intermediario se organiza en dos grandes sentidos funcionales que coexisten en la célula simultáneamente.
17.3.1. Catabolismo
El catabolismo es el conjunto de rutas de degradación. Va de lo complejo a lo simple: las macromoléculas (glúcidos, lípidos, proteínas) se degradan progresivamente hasta compuestos cada vez más sencillos. Es un metabolismo «convergente» porque rutas distintas confluyen en metabolitos comunes.
El catabolismo se organiza en tres etapas sucesivas:
- Digestión y degradación a monómeros: las macromoléculas ingeridas se hidrolizan a sus unidades estructurales básicas: monosacáridos, ácidos grasos y aminoácidos.
- Degradación a metabolitos centrales: esos monómeros se transforman en un pequeño número de moléculas clave: principalmente piruvato y acetil-CoA, pero también intermediarios del ciclo de Krebs.
- Oxidación terminal: el acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs y la energía liberada se captura en forma de coenzimas reducidas (NADH, FADH₂) que alimentarán la cadena de transporte electrónico para generar ATP.
Las etapas 2 y 3 del catabolismo (ciclo de Krebs y cadena de transporte electrónico) se desarrollan en detalle en el Tema 18 · El ciclo de Krebs y la cadena de transporte electrónico.
17.3.2. Anabolismo
El anabolismo es el conjunto de rutas de síntesis. Va de lo simple a lo complejo: a partir de precursores pequeños y con aporte de energía se construyen macromoléculas. Es un metabolismo «divergente»: desde unos pocos metabolitos centrales parten múltiples rutas hacia productos diferentes.
El anabolismo no es «el catabolismo al revés». Aunque comparten algunos intermediarios, las rutas anabólicas y catabólicas para una misma molécula son frecuentemente distintas, están localizadas en compartimentos celulares diferentes y están reguladas de forma independiente. Esto es lo que permite que síntesis y degradación coexistan sin anularse mutuamente.
Pensar que el anabolismo es simplemente el catabolismo en sentido contrario. En realidad, las rutas de síntesis y degradación de la mayoría de moléculas (glucosa, ácidos grasos, aminoácidos) son rutas distintas, reguladas por enzimas diferentes y en compartimentos celulares separados.
17.3.3. Rutas anfibólicas
Algunas rutas metabólicas son anfibólicas, es decir, pueden actuar tanto en sentido catabólico como anabólico según las necesidades celulares. El ciclo de Krebs es el ejemplo más importante: degrada acetil-CoA para obtener energía, pero también suministra precursores para la síntesis de aminoácidos, nucleótidos y ácidos grasos. Esta doble función le confiere un papel central en el metabolismo intermediario.
17.4. Rutas metabólicas: organización y tipos
Las reacciones metabólicas están encadenadas en secuencias ordenadas denominadas rutas metabólicas, donde el producto de una reacción es el sustrato de la siguiente.
En cada ruta existe un sustrato precursor (punto de entrada) y uno o varios productos finales. Cada paso está catalizado por una enzima específica. La regulación de la ruta recae habitualmente en la enzima que cataliza el primer paso comprometido: la enzima que cataliza la primera reacción irreversible de la secuencia, que suele ser también el punto de regulación alostérica.
Enzima comprometida o enzima reguladora: enzima que cataliza el primer paso irreversible y específico de una ruta metabólica. Su actividad determina el flujo de metabolitos por toda la ruta. Suele ser el punto de regulación por retroalimentación negativa (el producto final inhibe a la enzima comprometida).
Las rutas metabólicas adoptan diferentes topologías:
| Tipo de ruta | Descripción | Ejemplo |
|---|---|---|
| Lineal simple | Un precursor se transforma en un producto final a través de pasos secuenciales sin ramificaciones | Glucólisis (en su forma básica) |
| Lineal ramificada | A partir de un intermediario central, la ruta se bifurca hacia varios productos distintos | Metabolismo del piruvato (acetil-CoA, lactato, oxalacetato…) |
| Cíclica | El producto final de la última reacción es el sustrato de la primera: la ruta se regenera a sí misma | Ciclo de Krebs, ciclo de la urea |
| En espiral | Un mismo conjunto de reacciones se repite iterativamente, acortando o alargando la molécula en cada vuelta | β-oxidación de ácidos grasos |
Las rutas cíclicas tienen una ventaja clave sobre las lineales: los intermediarios del ciclo actúan como catalizadores del propio ciclo. Si se añade un metabolito del ciclo de Krebs al sistema, la velocidad de todo el ciclo aumenta — por eso se dice que el ciclo de Krebs está "doblemente catalizado".
17.5. Bioenergética: conceptos termodinámicos fundamentales
La bioenergética estudia las transformaciones de energía en los sistemas biológicos. Para entender cómo el metabolismo captura y utiliza energía, es necesario conocer algunos conceptos termodinámicos básicos.
17.5.1. Energía libre de Gibbs (ΔG)
La magnitud que determina si una reacción química puede ocurrir espontáneamente es la variación de energía libre de Gibbs (ΔG). Combina la variación de entalpía (calor) y entropía del sistema:
ΔG = ΔH − T·ΔS
La interpretación práctica es directa:
- ΔG < 0: la reacción es exergónica y ocurre espontáneamente (libera energía libre).
- ΔG > 0: la reacción es endergónica y no puede ocurrir espontáneamente (requiere aporte de energía).
- ΔG = 0: el sistema está en equilibrio.
En bioquímica se trabaja habitualmente con la ΔG° (energía libre estándar a pH 7), que es el valor de referencia medido en condiciones estándar bioquímicas: temperatura 25 °C, concentraciones 1 M para todos los reactivos excepto el H⁺ (que se fija a pH 7) y el agua. La ΔG real en la célula puede diferir significativamente de la ΔG° según las concentraciones reales de los metabolitos.
17.5.2. Reacciones acopladas
Una de las estrategias fundamentales del metabolismo es el acoplamiento de reacciones. Una reacción endergónica (ΔG > 0) que no puede ocurrir de forma aislada puede producirse si se acopla a una reacción exergónica (ΔG < 0) cuya liberación de energía sea suficiente para pagar el coste de la primera.
La condición es que las ΔG se sumen algebraicamente. Si la ΔG total del conjunto es negativa, el par de reacciones acopladas es termodinámicamente favorable.
El acoplamiento de reacciones es la estrategia central de la bioenergética celular. Una reacción que por sí sola sería imposible se hace posible cuando se acopla a la hidrólisis del ATP. Este es el principio que hace del ATP la moneda energética universal del metabolismo.
17.5.3. Reacciones redox en bioquímica
Muchas de las reacciones más importantes del metabolismo son reacciones de oxidación-reducción (redox). Estas reacciones son transferencias de electrones (o de hidrógenos, que equivale a lo mismo en términos prácticos) de una molécula a otra.
- Oxidación: pérdida de electrones o de hidrógenos (el compuesto se oxida).
- Reducción: ganancia de electrones o de hidrógenos (el compuesto se reduce).
Ambos procesos ocurren siempre de forma acoplada: cuando una molécula se oxida, otra se reduce. Por eso se habla de pares redox.
La tendencia de un par redox a ceder o captar electrones se cuantifica mediante el potencial de reducción estándar (E°), medido en voltios a pH 7. Cuanto más negativo es el E°, mayor tendencia tiene el par a oxidarse (ceder electrones). Cuanto más positivo, mayor tendencia a reducirse (captar electrones).
| Par redox | E° (V) | Tendencia |
|---|---|---|
| NAD⁺/NADH | −0,32 | Alta tendencia a oxidarse (ceder electrones) |
| FAD/FADH₂ | −0,18 | Tendencia intermedia |
| Coenzima Q (ox/red) | +0,04 | Tendencia intermedia-alta a reducirse |
| Citocromo c (ox/red) | +0,23 | Alta tendencia a reducirse |
| O₂/H₂O | +0,82 | Máxima tendencia a reducirse (aceptor final) |
La energía liberada en una reacción redox se puede calcular a partir de la diferencia de potenciales:
ΔG° = −n · F · ΔE°
Donde n es el número de electrones transferidos y F es la constante de Faraday (96 485 C/mol). El signo negativo asegura que las reacciones con ΔE° positivo (los electrones fluyen hacia el aceptor más positivo) sean exergónicas.
Valor numérico clave: la oxidación de NADH por el O₂ (el salto total de la cadena de transporte electrónico) libera aproximadamente 52 kcal/mol. Este valor se obtiene de: ΔG°=−2 × 23,06 × (0,82 − (−0,32)) = −52,6 kcal/mol. La cadena de transporte electrónico no realiza este salto de una vez, sino en pequeños pasos escalonados.
17.6. El ATP: estructura, función y la carga energética
17.6.1. El ATP como moneda energética
El adenosín trifosfato (ATP) es la molécula que actúa como intermediario universal entre las reacciones que liberan energía (catabolismo) y las que la consumen (anabolismo, trabajo mecánico, transporte activo, señalización).
Su papel de moneda energética se basa en que la hidrólisis de sus enlaces fosfato tiene una ΔG° de −7,3 kcal/mol por enlace. Este valor no es ni demasiado alto (lo que haría al ATP demasiado estable para ceder energía) ni demasiado bajo (lo que lo haría demasiado inestable). El ATP ocupa una posición intermedia en la escala de potenciales de transferencia de grupo fosfato que le permite tanto recibir fosfato de compuestos de alto potencial como cederlo a compuestos de bajo potencial.
17.6.2. Compuestos de alta energía
Se denominan compuestos de alta energía aquellos cuya hidrólisis libera más energía libre que la hidrólisis del ATP (es decir, ΔG° más negativo que −30,5 kJ/mol). Son los principales donadores de fosfato al ATP en las reacciones de fosforilación a nivel de sustrato.
Los más relevantes en el metabolismo intermediario son:
| Compuesto | ΔG° hidrólisis | Dónde aparece |
|---|---|---|
| Fosfoenolpiruvato | −61,9 kJ/mol | Último paso de la glucólisis (piruvato quinasa) |
| 1,3-Bisfosfoglicerato | −49,4 kJ/mol | Glucólisis (fosfoglicerato quinasa) |
| Succinil-CoA | −35,1 kJ/mol | Ciclo de Krebs (succinil-CoA sintetasa) |
| Fosfocreatina | −43,1 kJ/mol | Reserva de energía rápida en músculo y cerebro |
La fosfocreatina es el tampón de ATP más importante en el músculo esquelético. En los primeros segundos de ejercicio intenso, antes de que la glucólisis se active plenamente, la fosfocreatina cede su fosfato al ADP para regenerar ATP de forma inmediata. La medición sérica de la creatina quinasa (CK) — la enzima que cataliza esta transferencia — es un marcador clínico de daño muscular: aumenta en el infarto de miocardio, rabdomiólisis y distrofias musculares.
17.6.3. Carga energética celular
La célula no solo regula reacciones individuales; regula el estado energético global mediante el concepto de carga energética, propuesto por Atkinson en 1968. La carga energética mide la fracción de energía disponible en el sistema adenilato (ATP + ADP + AMP):
Carga energética = ([ATP] + ½[ADP]) / ([ATP] + [ADP] + [AMP])
Su valor varía entre 0 (sistema completamente descargado, todo AMP) y 1 (sistema completamente cargado, todo ATP). En células sanas en condiciones normales, la carga energética se mantiene entre 0,80 y 0,95.
La carga energética es el sensor global del estado metabólico de la célula. Una carga baja activa las rutas que generan ATP (catabolismo); una carga alta activa las rutas que lo consumen (anabolismo). Este sistema de regulación permite que el metabolismo responda de forma coordinada a las necesidades energéticas celulares en cada momento.
17.7. Visión global del metabolismo intermediario
Con todos los conceptos anteriores, es posible trazar un mapa general de cómo fluye la energía y la materia a través del metabolismo intermediario en una célula heterótrofa.
Los tres grandes principios inmediatos de la dieta — glúcidos, lípidos y proteínas — entran por rutas de degradación distintas pero convergen en un número muy reducido de metabolitos centrales. El más importante es el acetil-CoA, el punto de convergencia del catabolismo de los tres principios inmediatos y el sustrato de entrada al ciclo de Krebs.
La glucólisis (ruta de degradación de la glucosa hasta piruvato) se desarrolla en el Tema 19 · Glúcidos y glucólisis. El ciclo de Krebs y la cadena de transporte electrónico, con su regulación detallada, en Tema 18 · El ciclo de Krebs y la cadena de transporte electrónico.
