23.1. El colesterol: estructura, funciones y síntesis
23.1.1. Estructura del colesterol
El colesterol es un esterol, un derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno. un núcleo esteroideo rígido formado por tres anillos de seis carbonos (A, B, C) y uno de cinco (D), con una cadena lateral alifática de ocho carbonos en el C17 y un grupo hidroxilo en el C3.
Su estructura le confiere un carácter anfipático débil. El grupo –OH del C3 es la única región polar de la molécula; el resto es completamente hidrofóbico.
Esta asimetría explica su comportamiento en las membranas. El –OH se orienta hacia la superficie acuosa y el cuerpo esteroideo se inserta perpendicularmente entre las colas de los fosfolípidos.
23.1.2. Funciones del colesterol
- En las membranas celulares, el colesterol se intercala entre los fosfolípidos y modula la fluidez.
- A temperatura fisiológica reduce la fluidez excesiva (impide el movimiento de las colas) y a temperaturas bajas la aumenta (impide la gelificación).
- Este doble efecto estabilizador es lo que hace al colesterol imprescindible en las membranas animales.
- Los procariotas carecen de colesterol y compensan con otros mecanismos de regulación de la fluidez; los eucariotas lo necesitan para mantener la integridad estructural y funcional de sus membranas.
- Como precursor metabólico, el colesterol es el punto de partida de la síntesis de:
- Hormonas esteroideas (glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos, progesterona).
- Ácidos y sales biliares.
- Vitamina D.
El colesterol puede existir en dos formas: libre (con el –OH del C3 sin esterificar, ligeramente soluble en agua) y esterificado (con un ácido graso unido al –OH del C3, completamente insoluble). En el interior de las lipoproteínas y en los depósitos intracelulares predomina la forma esterificada. En las membranas, siempre está libre.
23.1.3. Síntesis de colesterol. La ruta del mevalonato
El organismo sintetiza aproximadamente 1 g de colesterol al día, principalmente en el hígado y el intestino. El precursor es el acetil-CoA, que sale de la mitocondria como citrato mediante la misma lanzadera que utiliza la lipogénesis.
La ruta del mevalonato tiene tres grandes etapas:
- Etapa 1 — De acetil-CoA a mevalonato:
- Dos moléculas de acetil-CoA se condensan (tiolasa) para formar acetoacetil-CoA.
- La HMG-CoA sintasa citosólica añade un tercer acetil-CoA generando HMG-CoA.
- La HMG-CoA reductasa reduce el HMG-CoA a mevalonato consumiendo 2 NADPH. Este es el paso limitante e irreversible de toda la ruta.
- Etapa 2 — De mevalonato a escualeno:
- El mevalonato se fosforila y descarboxila para generar isopentenil pirofosfato (IPP), la unidad isoprénica de 5 carbonos.
- Las condensaciones sucesivas de unidades IPP generan geranil pirofosfato (10C) → farnesil pirofosfato (15C) → escualeno (30C, por condensación de dos farnesiles).
- El escualeno es una molécula lineal, todavía sin el núcleo esteroideo.
- Etapa 3 — De escualeno a colesterol:
- La escualeno epoxidasa introduce un epóxido que permite la ciclación del escualeno en lanosterol (primer intermediario con el núcleo esteroideo de cuatro anillos).
- Desde el lanosterol, aproximadamente 20 reacciones adicionales de demetilación, reducción y desaturación generan el colesterol (27C).
HMG-CoA reductasa: enzima del retículo endoplásmico que cataliza la reducción de HMG-CoA a mevalonato. Es el paso comprometido de la síntesis de colesterol y la diana farmacológica de las estatinas (lovastatina, atorvastatina, rosuvastatina), que la inhiben competitivamente.
Las estatinas (atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina) son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa. Al reducir la síntesis hepática de colesterol, el hígado aumenta la expresión de receptores LDL en su superficie para captar más colesterol circulante, reduciendo la LDL plasmática. Son los fármacos más prescritos del mundo para la prevención cardiovascular. La regulación sistémica de la colesterolemia y la fisiopatología de la dislipemia se estudian en el bloque de integración metabólica.
23.1.4. Derivados del colesterol: esteroides, ácidos biliares y vitamina D
El colesterol es el precursor común de tres grandes familias de moléculas con funciones reguladoras esenciales.
- Hormonas esteroideas: la rotura de la cadena lateral del colesterol en el C20-C22 (reacción catalizada por la desmolasa mitocondrial, dependiente de citocromo P450) genera pregnenolona, el precursor común de todas las hormonas esteroideas. Las rutas divergen en las glándulas suprarrenales (glucocorticoides: cortisol; mineralocorticoides: aldosterona) y las gónadas (andrógenos: testosterona; estrógenos: estradiol; progesterona).
- Ácidos biliares: el hígado oxida el colesterol en su anillo A e introduce grupos hidroxilo, generando ácidos biliares primarios (ácido cólico, ácido quenodesoxicólico). Conjugados con taurina o glicina forman las sales biliares, moléculas anfipáticas que emulsionan los lípidos de la dieta en el intestino. La síntesis de ácidos biliares es la principal vía de eliminación del exceso de colesterol.
- Vitamina D: el 7-dehidrocolesterol de la piel se convierte en vitamina D₃ (colecalciferol) por acción de la radiación ultravioleta. La vitamina D₃ requiere dos hidroxilaciones sucesivas (en hígado: 25-OH-D₃; en riñón: 1,25-(OH)₂-D₃ = calcitriol) para adquirir su forma activa. El calcitriol regula la absorción intestinal de calcio y fósforo.
| Derivado | Lugar de síntesis | Función principal |
|---|---|---|
| Cortisol | Córtex suprarrenal (zona fasciculada) | Glucocorticoide: respuesta al estrés, inmunosupresión, gluconeogénesis |
| Aldosterona | Córtex suprarrenal (zona glomerular) | Mineralocorticoide: retención de Na⁺ y excreción de K⁺ en riñón |
| Testosterona | Células de Leydig (testículo) | Andrógeno: desarrollo caracteres sexuales masculinos, anabolismo proteico |
| Estradiol | Células de la granulosa (ovario) | Estrógeno: desarrollo caracteres sexuales femeninos, ciclo menstrual |
| Ácidos biliares | Hígado | Emulsificación de grasas dietéticas; principal vía de eliminación de colesterol |
| Calcitriol (1,25-(OH)₂-D₃) | Piel (D₃) → hígado → riñón | Regulación del metabolismo fosfocálcico; absorción intestinal de Ca²⁺ |
23.3. Lipoproteínas: estructura y clasificación
Las lipoproteínas son partículas esféricas que permiten el transporte de lípidos insolubles (triacilglicéridos y colesterol esterificado) por el medio acuoso del plasma.
Tienen una estructura común:
- Un núcleo hidrofóbico: está compuesto por triacilglicéridos y colesterol esterificado.
- El núcleo está rodeado por una cubierta anfipática de fosfolípidos y colesterol libre, en la que se insertan las apolipoproteínas.
Las apolipoproteínas cumplen dos funciones esenciales:
- Proteínas estructurales: mantienen la integridad de la partícula.
- Señales funcionales: activan enzimas plasmáticas (la ApoC-II activa la lipoproteína lipasa) y median el reconocimiento por receptores celulares (la ApoB-100 y la ApoE son los ligandos para el receptor LDL hepático).
Las lipoproteínas se clasifican por su densidad (a mayor proporción de lípidos, menor densidad):
| Lipoproteína | Densidad (g/mL) | Cargo principal | Apo principales | Función |
|---|---|---|---|---|
| Quilomicrón | < 0,93 | TG dietéticos (84–88%) | ApoB-48, ApoC-II, ApoE | Transporte de lípidos dietéticos del intestino a tejidos |
| VLDL | 0,93–1,006 | TG endógenos (50–65%) | ApoB-100, ApoC-II, ApoE | Transporte de TG hepáticos a tejidos periféricos |
| IDL | 1,006–1,019 | TG + colesterol esterificado | ApoB-100, ApoE | Intermediario entre VLDL y LDL (vida media corta) |
| LDL | 1,019–1,063 | Colesterol esterificado (30–40%) | ApoB-100 | Transporte de colesterol del hígado a tejidos periféricos |
| HDL | 1,063–1,210 | Colesterol + fosfolípidos | ApoA-I, ApoA-II | Transporte reverso de colesterol: tejidos → hígado |
Las lipoproteínas maduran e intercambian componentes en circulación.
Los quilomicrones y VLDL pierden TG por acción de la lipoproteína lipasa (LPL) y se enriquecen en colesterol, convirtiéndose en remanentes e IDL respectivamente.
Las IDL pueden captarse por el hígado o convertirse en LDL. Las LDL son captadas por los tejidos mediante el receptor LDL (reconoce ApoB-100).
La regulación del receptor LDL, el transporte reverso del colesterol y la fisiopatología de las dislipidemias se desarrollarán en el bloque de integración metabólica.
23.4. Vitaminas liposolubles: A, D, E y K
Las vitaminas liposolubles son un grupo heterogéneo de moléculas orgánicas con estructura lipídica (isoprenoides en su mayoría) que el organismo no puede sintetizar en cantidad suficiente y deben obtenerse de la dieta.
Su liposolubilidad tiene dos consecuencias importantes:
- Se absorben junto con los lípidos de la dieta (requieren sales biliares y quilomicrones).
- Se almacenan en hígado y tejido adiposo, lo que hace posible tanto el déficit lento como la toxicidad por acumulación.
- Vitamina A (retinol y retinoides):
- Deriva del β-caroteno dietético (provitamina A) o se ingiere directamente como retinol.
- Sus formas activas son:
- El retinal (esencial para la visión: componente del pigmento visual rodopsina en los bastones).
- El ácido retinoico (regulador de la expresión génica: controla la diferenciación celular y el desarrollo embrionario).
- Su déficit produce ceguera nocturna y xeroftalmia.
- Su exceso (hipervitaminosis A) es teratógeno.
- Vitamina D (calciferoles):
- Ya tratada en 23.3 como derivado del colesterol.
- El calcitriol activa receptores nucleares que inducen la expresión de proteínas transportadoras de calcio en el intestino y el riñón.
- Su déficit produce raquitismo en niños y osteomalacia en adultos.
- Vitamina E (tocoferoles):
- El α-tocoferol es el antioxidante liposoluble más potente de las membranas biológicas.
- Interrumpe las cadenas de peroxidación lipídica donando un hidrógeno a los radicales lipoperoxilo, protegiéndolas del daño oxidativo.
- Su déficit es raro en humanos pero produce anemia hemolítica y neuropatía periférica en casos de malabsorción grave.
- Vitamina K (filoquinonas y menaquinonas):
- Cofactor esencial para la γ-carboxilación de residuos de glutamato en las proteínas de la coagulación (factores II, VII, IX, X) y en la osteocalcina.
- Sin vitamina K, estos factores no pueden unirse al calcio y la cascada de coagulación no funciona.
- Los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (acenocumarol, warfarina) actúan inhibiendo la vitamina K epóxido reductasa, bloqueando la regeneración de la forma activa de la vitamina.
| Vitamina | Estructura | Función principal | Déficit | Toxicidad |
|---|---|---|---|---|
| A (retinol) | Diterpenoide (20C) | Visión (retinal) · diferenciación celular (ác. retinoico) | Ceguera nocturna · xeroftalmia | Teratogénica · hepatotóxica |
| D (colecalciferol) | Derivado del colesterol | Absorción intestinal de Ca²⁺ y PO₄³⁻ | Raquitismo (niños) · osteomalacia (adultos) | Hipercalcemia · nefrocalcinosis |
| E (α-tocoferol) | Tocotrienol (isoprénico) | Antioxidante liposoluble de membrana | Anemia hemolítica · neuropatía (malabsorción) | Rara · interfiere vitamina K |
| K (filoquinona) | Naftoquinona isoprénica | γ-carboxilación factores coagulación (II, VII, IX, X) | Diátesis hemorrágica · enfermedad hemorrágica del RN | Muy rara |
Los síndromes de malabsorción grasa (enfermedad celíaca, insuficiencia pancreática exocrina, colestasis crónica, enfermedad inflamatoria intestinal) producen déficit simultáneo de todas las vitaminas liposolubles. El patrón clásico incluye ceguera nocturna (A), osteomalacia (D), coagulopatía (K) y anemia hemolítica (E). La corrección requiere suplementación oral o parenteral de las cuatro vitaminas.
