30.1 Principios generales de la señalización celular
El organismo necesita coordinar el funcionamiento de billones de células. Para ello utiliza mensajeros químicos: moléculas que una célula produce y que modifican el comportamiento de otra. Pero los mensajeros químicos no son solo hormonas. Neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas, eicosanoides, e incluso estímulos físicos como la luz o la presión mecánica, activan los mismos tipos de receptores y los mismos mecanismos de transducción intracelular. La señalización celular es el conjunto de mecanismos que permiten recibir cualquiera de esas señales, interpretarla y generar una respuesta adecuada.
Toda señalización sigue el mismo esquema: un ligando (primer mensajero) se une a un receptor específico, que activa una cadena de intermediarios que amplifica la señal hasta los efectores finales: enzimas, canales iónicos o factores de transcripción que producen la respuesta real.
Según la distancia a la que actúa el ligando, se distinguen varios modos de señalización. En la señalización endocrina, la molécula viaja por la sangre hasta células diana alejadas. En la señalización paracrina, actúa sobre células vecinas sin entrar al torrente circulatorio. En la señalización autocrina, la célula responde a su propio mensajero. En la señalización sináptica, el neurotransmisor actúa en la hendidura sináptica sobre la célula postsináptica inmediatamente adyacente: es una forma de señalización paracrina de alta velocidad y precisión espacial.
Para que un sistema de señalización funcione, los mensajeros deben tener vida media corta y sus efectos deben ser reversibles. Si el mensajero persistiera indefinidamente, la célula no podría responder a cambios en la señal. Esta reversibilidad se consigue mediante degradación enzimática del mensajero, disociación del complejo ligando-receptor y modificaciones covalentes reversibles de las proteínas diana, principalmente fosforilación y desfosforilación.
La especificidad de la respuesta no depende solo del mensajero, sino de los receptores que expresa cada célula. La adrenalina produce taquicardia en el corazón, broncodilatación en el pulmón y vasoconstricción en la piel porque cada tejido expresa subtipos distintos de receptor adrenérgico acoplados a diferentes mecanismos de transducción.
30.2. Tipos de señales y receptores
Los ligandos que desencadenan señalización celular son extraordinariamente diversos: hormonas peptídicas, esteroides, neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas, eicosanoides, gases como el NO, e incluso fotones en el caso de la rodopsina. Lo que determina el mecanismo de acción no es el origen del ligando sino dos características: su solubilidad y el tipo de receptor al que se une.
30.2.1. Ligandos hidrofílicos: receptores de membrana
Los ligandos hidrofílicos no pueden atravesar la bicapa lipídica. Su receptor está en la superficie celular. La unión del ligando desencadena cambios en moléculas intracelulares llamadas segundos mensajeros, que modifican la actividad de proteínas ya presentes en la célula mediante fosforilación. El efecto es rápido: segundos a minutos.
En este grupo están las hormonas peptídicas y proteicas (insulina, glucagón, TSH, PTH), las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), la mayoría de neurotransmisores (acetilcolina, dopamina, serotonina actuando sobre receptores metabotrópicos), los factores de crecimiento (EGF, PDGF) y las citoquinas.
30.2.2. Ligandos lipofílicos: receptores intracelulares
Los ligandos lipofílicos atraviesan libremente la membrana y se unen a receptores intracelulares que actúan directamente como factores de transcripción. El efecto implica síntesis de nuevas proteínas: es más lento (horas) pero más duradero.
En este grupo están las hormonas esteroideas (cortisol, aldosterona, estrógenos, testosterona), las hormonas tiroideas (T3 y T4) y la vitamina D activa. Las tiroideas son un caso especial: son derivados yodados de la tirosina, no esteroides, pero son suficientemente lipofílicas para atravesar la membrana y actuar por el mismo mecanismo.
30.2.3. Tipos de receptores de membrana
Dentro de los receptores de membrana, los más relevantes en bioquímica son tres familias.
Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son la familia más numerosa: más de 800 en el genoma humano. Tienen siete hélices transmembrana y transducen la señal a través de proteínas G heterotriméricas que generan segundos mensajeros como AMPc, IP₃, DAG o Ca²⁺. Son el objeto central de este tema.
Los receptores con actividad enzimática intrínseca tienen el dominio catalítico en su cola intracelular. El ejemplo más importante son los receptores tirosina cinasa (RTK), activados por factores de crecimiento como EGF e insulina, que se activan por dimerización y fosforilación mutua.
Los receptores ligando-dependientes de iones (ionotrópicos) son canales iónicos que se abren directamente al unirse el ligando, sin intermediarios. El receptor GABA-A y el receptor nicotínico de acetilcolina pertenecen a esta familia.
Los receptores ionotrópicos y su papel en la transmisión sináptica rápida se desarrollan en Fisiología General, bloque de transmisión sináptica. Los receptores tirosina cinasa y su vía de señalización se tratan en el contexto de la señalización por insulina en T31: Señalización hormonal.
30.3. La proteína G
La mayoría de los receptores de membrana para hormonas hidrosolubles actúan a través de proteínas G heterotriméricas. Son el mecanismo de transducción más extendido en el organismo.
30.3.1. Estructura y ciclo de activación
La proteína G está formada por tres subunidades: Gα, Gβ y Gγ. En reposo, Gα está unida a GDP y el heterotrímero permanece asociado al receptor inactivo en la cara interna de la membrana.
Cuando la hormona se une al receptor, este cambia de conformación y actúa como factor de intercambio: facilita que Gα suelte el GDP y capte GTP, que es abundante en el citosol. La unión del GTP activa Gα, que se separa de Gβγ. Gα-GTP se asocia entonces al efector (por ejemplo, la adenilato ciclasa) y lo activa o inhibe.
La señal se termina cuando Gα hidroliza el GTP a GDP por su propia actividad GTPasa. Con GDP de nuevo, Gα pierde afinidad por el efector y se reasocía con Gβγ, devolviendo el sistema al estado basal.
La proteína G funciona como un interruptor con temporizador incorporado. Se enciende cuando la hormona se une al receptor (GDP→GTP) y se apaga sola cuando Gα hidroliza el GTP. La duración de la señal depende de la velocidad de esa hidrólisis.
30.3.2. Gs y Gi: efectos opuestos sobre la adenilato ciclasa
Existen distintos tipos de proteínas G según el subtipo de Gα. Los dos más importantes para el metabolismo son Gs y Gi.
La proteína Gs (s de estimuladora) activa la adenilato ciclasa cuando se une a ella Gαs-GTP. La adenilato ciclasa convierte ATP en AMPc, que actúa como segundo mensajero. La adrenalina (receptor β), el glucagón y la TSH actúan por esta vía.
La proteína Gi (i de inhibidora) contiene una Gαi que, cuando está unida a GTP, inhibe la adenilato ciclasa. El resultado es la disminución de AMPc. La acetilcolina (receptor muscarínico M2), la somatostatina y los opioides actúan por esta vía.
Así, distintas hormonas pueden tener efectos opuestos sobre el mismo segundo mensajero en la misma célula, dependiendo de si su receptor está acoplado a Gs o a Gi.
| Proteína G | Efector | Efecto sobre el efector | 2.º mensajero | Ejemplos de ligandos |
|---|---|---|---|---|
| Gs | Adenilato ciclasa | Activa → ↑ AMPc | AMPc → PKA | Adrenalina (β₁/β₂), glucagón, TSH, PTH, FSH, LH, ACTH |
| Gi | Adenilato ciclasa | Inhibe → ↓ AMPc | ↓ AMPc → ↓ PKA | Acetilcolina (M2), somatostatina, opioides (μ), dopamina (D2), adrenalina (α2) |
| Gq | Fosfolipasa C-β (PLC-β) | Activa → escinde PIP₂ | IP₃ + DAG → Ca²⁺ + PKC | Acetilcolina (M1/M3), angiotensina (AT₁), histamina (H₁), adrenalina (α₁), vasopresina (V₁) |
30.3.3. Toxinas bacterianas que bloquean la proteína G
Dos toxinas bacterianas clásicas actúan bloqueando la proteína G en un estado fijo, con consecuencias clínicas graves.
La toxina del cólera (Vibrio cholerae) modifica Gαs de forma que esta no puede hidrolizar el GTP. Gαs queda constitutivamente activa, la adenilato ciclasa produce AMPc sin parar en los enterocitos, y la hipersecreción intestinal de agua y electrolitos produce la diarrea masiva característica del cólera.
La toxina pertúsica (Bordetella pertussis) modifica Gαi de forma que esta no puede interaccionar con el receptor. Al no poder inhibir la adenilato ciclasa, el AMPc se acumula en las células de las vías respiratorias, contribuyendo a la tos ferina.
El mecanismo de estas toxinas ilustra la importancia de que la señalización tenga un final. Cuando Gα queda bloqueada en estado activo, la señal no se apaga y la respuesta celular se vuelve incontrolada. Es un principio general: la señalización sin terminación produce patología.
30.4. Segundos mensajeros
30.4.1. AMPc y la proteína cinasa A
El AMPc (adenosín 3′,5′-monofosfato cíclico) se sintetiza a partir de ATP por la adenilato ciclasa, activada por Gαs. Su principal efector intracelular es la proteína cinasa A (PKA).
En reposo, la PKA es un complejo inactivo formado por dos subunidades reguladoras (R) y dos catalíticas (C). Cuando el AMPc aumenta, se une a las subunidades R y provoca la liberación de las subunidades catalíticas, que quedan libres y activas. Las subunidades C fosforilan residuos de serina y treonina en múltiples proteínas diana, cambiando su actividad.
Los efectos de PKA dependen del tipo celular. En el hígado, activa la degradación del glucógeno y frena su síntesis. En el tejido adiposo, activa la lipólisis. En muchos tipos celulares puede translocar al núcleo y activar factores de transcripción como CREB, produciendo cambios en la expresión génica.
El AMPc se degrada a AMP por las fosfodiesterasas (PDE), que son el mecanismo principal de terminación de esta señal. La cafeína inhibe las PDE, prolongando el efecto del AMPc y explicando parte de su acción estimulante.
30.4.2. Ca²⁺ y calmodulina
El Ca²⁺ es un segundo mensajero universal. Su concentración en el citosol en reposo es muy baja (~100 nM), mientras que en el retículo endoplásmico y en el espacio extracelular es mucho mayor. Esta diferencia de concentración hace que cualquier apertura de canales produzca una entrada rápida y significativa de Ca²⁺ al citosol.
El Ca²⁺ ejerce sus efectos principalmente a través de la calmodulina (CaM), una proteína pequeña con cuatro sitios de unión para Ca²⁺. Cuando se satura de Ca²⁺, la calmodulina cambia de conformación y activa a las proteínas con las que interacciona, entre ellas las cinasas dependientes de calmodulina (CaM-cinasas), que fosforilan distintos sustratos según el tipo celular. En el músculo liso, el complejo Ca²⁺/CaM activa la cinasa de la miosina y desencadena la contracción.
La regulación de la contracción muscular por Ca²⁺ se desarrolla en Fisiología General, T13 y T14. Aquí interesa el principio general: Ca²⁺ actúa a través de calmodulina, que activa cinasas específicas según el contexto celular.
30.4.3. IP₃, DAG y la proteína cinasa C
Cuando un receptor está acoplado a la proteína Gq, el efector activado no es la adenilato ciclasa sino la fosfolipasa C-β (PLC-β). Esta enzima hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP₂), un fosfolípido minoritario de la cara interna de la membrana, generando dos segundos mensajeros a la vez: el inositol trifosfato (IP₃) y el diacilglicerol (DAG).
El IP₃ es hidrosoluble y difunde hasta el retículo endoplásmico, donde abre canales de Ca²⁺ específicos (receptores IP₃R) provocando la salida de Ca²⁺ al citosol. El DAG, en cambio, es lipofílico y permanece en la membrana, donde activa la proteína cinasa C (PKC). La PKC necesita para su activación plena tanto el DAG como el Ca²⁺ liberado por el IP₃: las dos ramas de la vía convergen y se potencian mutuamente.
La PKC fosforila distintos sustratos según el tipo celular: factores de transcripción, proteínas del citoesqueleto y canales iónicos, con efectos en proliferación, secreción y contracción.
La vía Gq/PLC-β genera dos mensajeros simultáneos a partir de un solo sustrato. IP₃ moviliza Ca²⁺ del retículo y DAG activa PKC en la membrana. Ambas señales son necesarias para la activación plena de PKC: se trata de una lógica de compuerta AND molecular.
30.4.4. GMPc y el óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) es un gas que actúa como mensajero intercelular atípico: no se une a receptores de membrana, sino que difunde directamente a través de ella. Se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), presente entre otras células en el endotelio vascular.
Dentro de la célula diana, el NO activa la guanilato ciclasa, que convierte GTP en GMPc (guanosín monofosfato cíclico). El GMPc activa la proteína cinasa G (PKG), que en el músculo liso vascular fosforila proteínas que producen relajación y, por tanto, vasodilatación.
El GMPc se degrada por fosfodiesterasas específicas. El sildenafilo inhibe la fosfodiesterasa que degrada el GMPc en el músculo liso vascular del pene, prolongando la vasodilatación inducida por la estimulación sexual.
| 2.º mensajero | Cómo se genera | Efector principal | Cómo termina la señal | Ejemplo de respuesta | Fármaco relacionado |
|---|---|---|---|---|---|
| AMPc | Adenilato ciclasa (activada por Gαs) convierte ATP en AMPc | PKA (proteína cinasa A): fosforila proteínas en Ser/Thr | Fosfodiesterasa degrada AMPc → AMP | Glucagón → hígado → ↑ AMPc → PKA → glucogenólisis | Cafeína (inhibe PDE → ↑ AMPc) |
| Ca²⁺ | Salida del retículo endoplásmico (vía IP₃R) o entrada extracelular por canales | Calmodulina → CaM-cinasas · MLCK · troponina C | Bombas SERCA (REL) y PMCA (membrana) recapturan el Ca²⁺ | ACh → músculo liso → ↑ Ca²⁺ → CaM → contracción | Antagonistas del Ca²⁺ (amlodipino, verapamilo) |
| IP₃ + DAG | PLC-β (activada por Gαq) escinde PIP₂ en IP₃ + DAG simultáneamente | IP₃ → libera Ca²⁺ del REL · DAG + Ca²⁺ → PKC activa | Fosfatasas (IP₃) y lipasas (DAG); recaptación de Ca²⁺ | Angiotensina → vasos → ↑ IP₃/DAG → PKC → vasoconstricción | Inhibidores de PKC (dianas antitumorales en investigación) |
| GMPc | Guanilato ciclasa soluble (activada por NO) convierte GTP en GMPc | PKG (proteína cinasa G): relaja el músculo liso vascular | Fosfodiesterasa 5 (PDE5) degrada GMPc → GMP | NO endotelial → músculo liso vascular → ↑ GMPc → PKG → vasodilatación | Sildenafilo (inhibe PDE5 → ↑ GMPc) |
30.5 Terminación de la señal
Para que la señalización sea útil, debe poder apagarse. Los mecanismos de terminación son tan importantes como los de activación.
La señal de las proteínas G termina cuando Gα hidroliza el GTP a GDP por su actividad GTPasa intrínseca, lo que hace que se reasocíe con Gβγ y se disocie del efector. Los receptores GPCR también pueden desensibilizarse: tras una exposición prolongada al ligando, cinasas específicas fosforilan el receptor activo, lo que reduce su capacidad de activar la proteína G y puede conducir a su internalización por endocitosis.
El AMPc se degrada a AMP por las fosfodiesterasas. El Ca²⁺ citosólico es recapturado activamente al retículo endoplásmico por bombas SERCA y expulsado al exterior por bombas de la membrana plasmática, restaurando la concentración basal en segundos o minutos.
La desensibilización por exposición crónica a un agonista tiene relevancia clínica directa: explica la tolerancia farmacológica. Cuando un receptor está expuesto de forma continua a su ligando (o a un fármaco agonista), la célula reduce el número de receptores funcionales en membrana. Esto obliga a aumentar la dosis para obtener el mismo efecto.
