21.1. Origen de los ácidos grasos para el catabolismo
Los ácidos grasos que entran en la β-oxidación proceden de dos fuentes principales.
- Lipólisis del tejido adiposo: en ayuno o ejercicio, cuando la insulina baja y el glucagón o la adrenalina suben, la lipasa sensible a hormonas (HSL) hidroliza los triacilglicéridos almacenados liberando ácidos grasos libres al torrente sanguíneo, donde circulan unidos a albúmina.
- Hidrólisis de triacilglicéridos circulantes en los capilares por la lipoproteína lipasa (LPL).
El cerebro no puede utilizar ácidos grasos de cadena larga directamente porque no atraviesan la barrera hematoencefálica.
En ayuno prolongado, el cerebro sustituye hasta un 60-70% de su demanda de glucosa por cuerpos cetónicos, que sí atraviesan esa barrera.
21.2. Activación y entrada a la mitocondria: el sistema carnitina
Los ácidos grasos libres no pueden entrar directamente en la matriz mitocondrial donde ocurre la β-oxidación. Deben activarse primero en el citosol y después cruzar la membrana interna mediante un sistema de transporte específico.
- Activación: en el citosol, la acil-CoA sintetasa (también llamada tiocinasa) une el ácido graso al coenzima A, formando acil-CoA. La reacción consume ATP, pero libera AMP y pirofosfato (PPi), no ADP y Pi. La hidrólisis inmediata del PPi por la pirofosfatasa hace la reacción termodinámicamente irreversible y equivale en coste energético a consumir 2 ATP.
- Transporte por carnitina: el acil-CoA no puede atravesar la membrana interna mitocondrial porque el CoA es impermeable a ella. El sistema carnitina resuelve este problema en tres pasos:
- La CAT-I (carnitina aciltransferasa I), situada en la cara externa de la membrana interna, transfiere el grupo acilo del CoA a la carnitina, formando acilcarnitina.
- La translocasa transporta la acilcarnitina al interior de la matriz, a la vez que saca carnitina libre.
- La CAT-II, en la cara interna, transfiere el grupo acilo de vuelta al CoA intramitocondrial, regenerando acil-CoA en la matriz.
La activación del ácido graso consume el equivalente a 2 ATP, no 1. Aunque solo se hidroliza 1 ATP a AMP + PPi, la hidrólisis posterior del PPi libera energía adicional que hace la reacción irreversible. Este matiz es pregunta frecuente en examen.
La CAT-I es el punto de control regulador más importante de toda la β-oxidación. El malonil-CoA (el primer intermediario de la síntesis de ácidos grasos) la inhibe de forma potente. Cuando hay glucosa abundante, la lipogénesis produce malonil-CoA que bloquea la CAT-I, impidiendo que los ácidos grasos recién sintetizados entren inmediatamente en la mitocondria para ser degradados. Este mecanismo evita el ciclo fútil síntesis-degradación simultánea.
La carnitina se sintetiza en hígado y riñón a partir de lisina y metionina, con dependencia de vitamina C (necesaria para la hidroxilación). Su déficit (ya sea primario (genético) o secundario a malnutrición, diálisis o cualquier otro proceso) produce miopatía y cardiomiopatía por incapacidad de oxidar ácidos grasos.
21.3. La β-oxidación
Una vez en la matriz mitocondrial, el acil-CoA entra en el ciclo de β-oxidación. El nombre refleja que la oxidación ocurre en el carbono β (C3) de la cadena. Cada ciclo completo elimina dos carbonos del extremo carboxilo en forma de acetil-CoA y genera un FADH₂ y un NADH.
El ciclo consta de cuatro reacciones:
- Reacción 1 — Deshidrogenación: la acil-CoA deshidrogenasa oxida el acil-CoA introduciendo un doble enlace trans entre Cα y Cβ, reduciendo FAD a FADH₂. El producto es un trans-enoil-CoA.
- Reacción 2 — Hidratación: la enoil-CoA hidratasa añade agua al doble enlace, generando L-3-hidroxiacil-CoA.
- Reacción 3 — Segunda deshidrogenación: la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa oxida el grupo hidroxilo del Cβ a cetona, reduciendo NAD⁺ a NADH. El producto es un 3-cetoacil-CoA.
- Reacción 4 — Tiolisis: la tiolasa (acetil-CoA acetiltransferasa) rompe el enlace C-C entre Cα y Cβ, liberando acetil-CoA y un acil-CoA con dos carbonos menos, que entra en el siguiente ciclo.
El acrónimo DHAT (Deshidrogenación → Hidratación → otra deshidrogenación → Tiolisis) resume las cuatro reacciones del ciclo.
Cada vuelta produce: 1 acetil-CoA + 1 FADH₂ + 1 NADH, y el acil-CoA se acorta en 2 carbonos.
21.3.1. Balance energético de la β-oxidación
El cálculo clásico se hace sobre el ácido palmítico (16:0), el producto mayoritario de la lipogénesis de novo y el ácido graso más abundante en el organismo.
Un ácido graso de 16 carbonos necesita 7 ciclos de β-oxidación para generar 8 acetil-CoA. Cada ciclo produce 1 FADH₂ y 1 NADH.
| Origen | Cantidad | ATP/unidad | ATP total |
|---|---|---|---|
| 7 FADH₂ (β-oxidación) | 7 | 1,5 | 10,5 |
| 7 NADH (β-oxidación) | 7 | 2,5 | 17,5 |
| 8 acetil-CoA (ciclo de Krebs) | 8 | 10 | 80 |
| Activación (coste) | — | — | −2 |
| Balance neto | — | — | 106 ATP |
El valor de 129 ATP que aparece en los textos clásicos usa los coeficientes P/O antiguos (3 ATP/NADH y 2 ATP/FADH₂). Los valores actuales aceptados son 2,5 ATP/NADH y 1,5 ATP/FADH₂, dando un total de ~106 ATP para el palmitato. Ambos valores pueden aparecer en exámenes según el libro de referencia del profesor: lo importante es el razonamiento, no el número exacto.
21.3.2. Variantes: ácidos grasos de cadena impar e insaturados
- Ácidos grasos de cadena impar: los ácidos grasos con número impar de carbonos (presentes en lácteos y algunas plantas) generan, en el último ciclo, propionil-CoA (3C) en lugar de acetil-CoA.
- El propionil-CoA no puede entrar directamente en el ciclo de Krebs.
- La propionil-CoA carboxilasa (requiere biotina y ATP) lo convierte en metilmalonil-CoA, que la metilmalonil-CoA mutasa (requiere vitamina B₁₂) isomeriza a succinil-CoA, un intermediario del ciclo de Krebs.
- Ácidos grasos insaturados: los dobles enlaces naturales están en configuración cis, pero la β-oxidación solo puede procesar dobles enlaces trans en posición Δ2.
- Se necesitan enzimas adicionales (isomerasa y reductasa) para reposicionar o reducir los dobles enlaces, lo que consume un NADPH extra y reduce ligeramente el rendimiento energético neto.
El déficit de vitamina B₁₂ bloquea la metilmalonil-CoA mutasa y produce acumulación de metilmalonil-CoA y propionil-CoA. La acidemia metilmalónica resultante daña el sistema nervioso. El ácido metilmalónico en orina es un marcador sensible de déficit de B₁₂, incluso antes de que aparezcan alteraciones hematológicas.
21.3.3. Regulación de la β-oxidación
La β-oxidación se regula principalmente a nivel de la entrada del acil-CoA a la mitocondria (CAT-I):
- El malonil-CoA es el inhibidor fisiológico más importante de CAT-I. Se produce en el citosol como primer intermediario de la síntesis de ácidos grasos. Su acumulación cuando hay glucosa abundante señaliza que no es necesario degradar ácidos grasos y bloquea su entrada a la mitocondria.
- La disponibilidad de NAD⁺ y FAD limita la velocidad de la β-oxidación: si la cadena respiratoria está saturada, los coenzimas reducidos no se regeneran y la β-oxidación se detiene.
- Los PPARα (receptores activados por proliferadores de peroxisomas alfa) son factores de transcripción nucleares activados por ácidos grasos libres en ayuno. Aumentan la expresión de CAT-I, la acil-CoA deshidrogenasa y la HMG-CoA sintasa, adaptando el metabolismo hepático al ayuno prolongado.
21.4. Cetogénesis y utilización de cuerpos cetónicos
Cuando el acetil-CoA se acumula en exceso en el hígado (situaciones de ayuno, dieta cetogénica o diabetes no controlada), el oxalacetato disponible para condensar con él en el ciclo de Krebs es insuficiente. El exceso de acetil-CoA se desvía hacia la síntesis de cuerpos cetónicos.
Los tres cuerpos cetónicos son:
- Acetoacetato.
- 3-hidroxibutirato (o β-hidroxibutirato).
- Acetona.
Los dos primeros son los combustibles transportables; la acetona se produce por descarboxilación espontánea del acetoacetato y se elimina por el aire espirado (aliento cetónico).
21.4.1. Síntesis de cuerpos cetónicos
La cetogénesis se da, exclusivamente, en el hígado.
Dos moléculas de acetil-CoA se condensan por la tiolasa para formar acetoacetil-CoA. La HMG-CoA sintasa añade un tercer acetil-CoA formando HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA). La HMG-CoA liasa lo rompe en acetoacetato y acetil-CoA. El acetoacetato puede reducirse a 3-hidroxibutirato (por la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, consumiendo NADH) o descarboxilarse espontáneamente a acetona.
21.4.2. Utilización periférica
Los cuerpos cetónicos son captados por músculo, corazón, riñón y cerebro (en ayuno prolongado).
En la mitocondria de estos tejidos, el 3-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato, que es activado a acetoacetil-CoA por la 3-oxoácido-CoA transferasa (succinil-CoA transfiere el CoA). La tiolasa rompe el acetoacetil-CoA en dos acetil-CoA que entran en el ciclo de Krebs.
El hígado produce cuerpos cetónicos pero no puede consumirlos: carece de la 3-oxoácido-CoA transferasa. Es una división de trabajo metabólico: el hígado fabrica el combustible de emergencia que los tejidos periféricos necesitan durante el ayuno prolongado.
| Situación | Concentración (mM) |
|---|---|
| Estado alimentado | 0,1 |
| Ayuno 12–24 h | hasta 0,3 |
| Ayuno 48–72 h | 2–3 |
| Post-ejercicio intenso | hasta 2 |
| Neonato | 0,5–1 |
| Embarazo a término + ayuno 48 h | 4–6 |
| Diabetes no controlada | hasta 25 |
