18.1. Captación celular de glucosa. Los transportadores GLUT
La glucosa es una molécula polar que no puede atravesar la bicapa lipídica por difusión simple. Para entrar en las células necesita proteínas transportadoras de membrana. Existen dos sistemas principales:
- Los transportadores GLUT: sistema de difusión facilitada, sin gasto de ATP.
- Los cotransportadores sodio-glucosa SGLT: transporte activo secundario, acoplado al gradiente de Na⁺.
Transportadores GLUT (Glucose Transporter): familia de proteínas transmembrana que facilitan el transporte de glucosa a favor de gradiente de concentración, sin consumo directo de ATP. Existen al menos 14 isoformas (GLUT1-14), con diferente afinidad, distribución tisular y regulación.
Los sistemas de transporte transmembrana se estudian en el Tema 4 · Membranas celulares y mecanismos de transporte de Fisiología General.
Cada isoforma tiene una Km característica que determina a qué concentración de glucosa trabaja eficientemente. Los transportadores de Km baja (alta afinidad) garantizan captación incluso cuando la glucemia es baja; los de Km alta (baja afinidad) solo actúan cuando la glucosa es abundante, actuando como sensores de glucemia.
| Isoforma | Km (mM) | Localización principal | Regulación |
|---|---|---|---|
| GLUT1 | 1–2 | Eritrocito, barrera hematoencefálica, placenta | Constitutiva; garantiza captación basal en todas las células |
| GLUT2 | 15–20 | Hepatocito, célula β pancreática, enterocito (cara basal), túbulo renal | Constitutiva; actúa como sensor de glucemia (solo funciona con glucosa alta) |
| GLUT3 | <1 | Neurona | Constitutiva; garantiza captación neuronal incluso con glucemia baja |
| GLUT4 | 5 | Músculo esquelético, cardíaco y tejido adiposo | Regulada por insulina: se transloca desde vesículas intracelulares a la membrana |
| GLUT5 | 6–10 | Enterocito (cara luminal), espermatozoide | Transporta principalmente fructosa |
El GLUT4 merece atención especial. En reposo, la mayoría de las moléculas GLUT4 están secuestradas en vesículas intracelulares. Cuando la insulina se une a su receptor en la célula muscular o adiposa, activa una cascada de señalización que provoca la translocación de esas vesículas a la membrana plasmática, insertando miles de GLUT4 en pocos minutos. Este es el mecanismo molecular por el que la insulina reduce la glucemia tras una comida.
La resistencia a la insulina característica de la diabetes mellitus tipo 2 implica, en parte, un defecto en la translocación del GLUT4. Las células musculares y adiposas no responden adecuadamente a la insulina, reducen su captación de glucosa y la glucemia permanece elevada. Los fármacos sensibilizadores a la insulina (metformina, tiazolidindionas) actúan en parte mejorando esta respuesta.
El enterocito tiene un sistema diferente para absorber glucosa desde el lumen intestinal: el cotransportador SGLT1 (sodio-glucosa), que utiliza el gradiente de entrada de Na⁺ para transportar glucosa activamente contra su gradiente de concentración. Una vez dentro del enterocito, la glucosa sale hacia la circulación portal a través de GLUT2 en la cara basolateral.
18.2. Visión general de la glucólisis
Una vez en el citosol, la glucosa es fosforilada de inmediato y queda atrapada en la célula. A partir de ese momento entra en la glucólisis, la ruta catabólica universal que degrada la glucosa hasta piruvato.
Glucólisis: ruta metabólica citosólica compuesta por diez reacciones enzimáticas que degradan una molécula de glucosa (6C) en dos moléculas de piruvato (3C), con producción neta de 2 ATP y 2 NADH.
La glucólisis se divide en dos fases de cinco reacciones cada una. La primera fase, o fase preparatoria, invierte 2 ATP para activar la molécula de glucosa y romperla en dos triosas fosfato de 3 carbonos. La segunda fase, o fase de rendimiento, oxida esas triosas hasta piruvato generando 4 ATP y 2 NADH. El balance neto es de 2 ATP y 2 NADH por molécula de glucosa.
La glucólisis ocurre en el citosol de todas las células, no en la mitocondria. Es la única ruta de obtención de energía disponible para células sin mitocondrias (eritrocito) o en condiciones de anoxia.
18.3. Fase preparatoria: inversión de ATP (reacciones 1–5)
La fase preparatoria convierte la glucosa en dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato (G3P), la triosa que entra en la fase de rendimiento. Consume 2 ATP y no genera energía.
- Reacción 1 — Fosforilación de la glucosa: la hexocinasa (o glucocinasa en el hepatocito) transfiere un grupo fosfato del ATP al C6 de la glucosa, generando glucosa-6-fosfato (G6P). La reacción es irreversible y tiene dos funciones: retener la glucosa en la célula (el G6P no es sustrato de los GLUT) y activarla para las reacciones siguientes. Consume 1 ATP.
- Reacción 2 — Isomerización: la fosfoglucosa isomerasa convierte G6P en fructosa-6-fosfato (F6P). La aldosa se transforma en cetosa para facilitar la rotura posterior del anillo.
- Reacción 3 — Segunda fosforilación: la fosfofructocinasa-1 (PFK-1) fosforila F6P en C1, generando fructosa-1,6-bisfosfato (F1,6BP). Es la reacción reguladora más importante de la glucólisis y otro paso irreversible. Consume 1 ATP.
- Reacción 4 — Rotura de la molécula: la aldolasa rompe F1,6BP en dos triosas de 3 carbonos: gliceraldehído-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetona fosfato (DHAP).
- Reacción 5 — Isomerización de la triosa: la triosa fosfato isomerasa convierte DHAP en G3P. A partir de este punto, las dos moléculas de G3P entran en la fase de rendimiento en paralelo, por lo que todos los rendimientos posteriores se multiplican por dos.
Hasta aquí la célula ha invertido 2 ATP y tiene dos moléculas de G3P. Desde el punto de vista energético, la fase preparatoria es un gasto. La célula «adelanta» energía para activar la molécula de glucosa, como quien necesita una inversión inicial para obtener beneficio posterior.
18.4. Fase de rendimiento: obtención de ATP y NADH (reacciones 6–10)
La fase de rendimiento oxida el G3P hasta piruvato, acoplando esa oxidación a la síntesis de ATP y NADH. Produce 4 ATP y 2 NADH por glucosa (2 por cada G3P).
- Reacción 6 — Oxidación y fosforilación del G3P: la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa oxida G3P a 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG), reduciendo NAD⁺ a NADH. Simultáneamente incorpora un fosfato inorgánico (no gasta ATP). Es el único paso en el que se reduce NAD⁺, lo que hace imprescindible la regeneración de NAD⁺ para que la glucólisis continúe.
- Reacción 7 — Primera síntesis de ATP: la fosfoglicerato cinasa transfiere el fosfato de alta energía del C1 del 1,3-BPG al ADP, generando 3-fosfoglicerato (3PG) y ATP. Es una fosforilación a nivel de sustrato (el ATP se sintetiza directamente del sustrato, no mediante la ATP sintasa mitocondrial). Produce 2 ATP por glucosa.
- Reacción 8 — Desplazamiento del fosfato: la fosfoglicerato mutasa mueve el grupo fosfato del C3 al C2, generando 2-fosfoglicerato (2PG).
- Reacción 9 — Deshidratación: la enolasa elimina una molécula de agua del 2PG, generando fosfoenolpiruvato (PEP). El PEP tiene un potencial de transferencia de grupo fosfato muy elevado, lo que lo hace un donante excelente para la síntesis de ATP.
- Reacción 10 — Segunda síntesis de ATP: la piruvato cinasa transfiere el fosfato del PEP al ADP, generando piruvato y ATP. Es irreversible. Produce 2 ATP por glucosa.
18.5. Balance energético de la glucólisis
| Fase | ATP consumido | ATP producido | NADH producido |
|---|---|---|---|
| Preparatoria (R1–R5) | 2 | 0 | 0 |
| Rendimiento (R6–R10) × 2 triosas | 0 | 4 | 2 |
| Balance neto | — | 2 ATP | 2 NADH |
Los 2 NADH citosólicos tienen un destino diferente según las condiciones:
- En aerobiosis, sus electrones entran en la cadena respiratoria mitocondrial a través de lanzaderas (malato-aspartato o glicerol-3-fosfato), produciendo entre 1,5 y 2,5 ATP adicionales por NADH.
- En anaerobiosis, el NADH se reoxida a NAD⁺ en la misma glucólisis mediante la reducción del piruvato a lactato.
18.6. Regulación de la glucólisis
La glucólisis se regula en tres puntos irreversibles, catalizados por enzimas alostéricas cuya actividad responde al estado energético de la célula.
- Hexocinasa / Glucocinasa (reacción 1):
- La hexocinasa, presente en la mayoría de tejidos, es inhibida por su propio producto, el G6P (inhibición por producto).
- Cuando el G6P se acumula porque las rutas que lo consumen están saturadas, la hexocinasa se frena y la captación de glucosa disminuye.
- La glucocinasa hepática, en cambio, no se inhibe por G6P y tiene Km alta. Solo actúa cuando la glucosa es abundante, comportándose como un sensor de glucemia postprandial.
- Fosfofructocinasa-1 — PFK-1 (reacción 3): es el regulador principal de la glucólisis. Su actividad refleja directamente el estado energético de la célula.
- Inhibidores: ATP (señal de energía suficiente), citrato (señal de que el ciclo de Krebs está saturado de acetil-CoA), H⁺ (pH bajo en ejercicio intenso, evita agravarlo con más producción de lactato).
- Activadores: AMP (señal de déficit energético), fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP, el activador más potente, producido por la PFK-2 en respuesta a insulina).
- Piruvato cinasa (reacción 10):
- Inhibida por ATP y alanina (señal de abundancia de aminoácidos gluconeogénicos).
- Activada por F1,6BP (activación feedforward: el producto de la PFK-1 activa la enzima que cierra la ruta, asegurando que ambos extremos de la glucólisis se activen coordinadamente).
18.7. Destinos del piruvato
El piruvato es el producto final de la glucólisis. Su destino depende del estado redox de la célula y de la disponibilidad de oxígeno.
- En condiciones aerobias: el piruvato entra en la mitocondria y es descarboxilado oxidativamente por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH), generando acetil-CoA, CO₂ y NADH. El acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs para su oxidación completa.
- En condiciones anaerobias: el piruvato no puede entrar en la mitocondria de forma eficiente o la célula carece de mitocondrias (eritrocito). En este caso, la lactato deshidrogenasa (LDH) reduce el piruvato a lactato, reoxidando simultáneamente el NADH a NAD⁺. Esta regeneración de NAD⁺ es esencial: sin NAD⁺ libre, la reacción 6 (G3P deshidrogenasa) no puede funcionar y la glucólisis se detiene.
- En condiciones de exceso de glucosa: el piruvato puede convertirse en acetil-CoA que, si el ciclo de Krebs está saturado, se desvía hacia la síntesis de ácidos grasos. Este es el mecanismo por el que el exceso de glucosa acaba convirtiéndose en grasa.
La oxidación del acetil-CoA en el ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa se estudian en Tema 16 · Ciclo de Krebs y cadena de transporte electrónico.
El lactato producido durante el ejercicio intenso no se acumula indefinidamente en el músculo. Es liberado al torrente sanguíneo y captado por el hígado, donde se convierte de nuevo en glucosa mediante gluconeogénesis.
Este circuito se denomina ciclo de Cori y permite al músculo «exportar» su carga redox al hígado para su reciclaje. En situaciones patológicas de hipoxia tisular generalizada (shock, insuficiencia hepática grave) el lactato se acumula en sangre produciendo acidosis láctica.
