19.1. Gluconeogénesis. Síntesis de glucosa desde precursores no glucídicos
La gluconeogénesis es la ruta metabólica que sintetiza glucosa a partir de precursores no glucídicos. Ocurre principalmente en el hígado (90%) y en menor medida en el riñón (10%), especialmente durante el ayuno prolongado.
Es la ruta que mantiene la glucemia entre comidas y durante el ejercicio, cuando las reservas de glucógeno hepático se agotan.
Gluconeogénesis: ruta metabólica hepática y renal que sintetiza glucosa a partir de precursores no glucídicos. Sus principales sustratos son el lactato, el glicerol y los aminoácidos glucogénicos. Se activa en ayuno, ejercicio prolongado y estrés metabólico.
Los tres precursores principales son:
- El lactato, procedente del músculo en ejercicio intenso y del eritrocito (que solo puede hacer glucólisis anaerobia). El lactato llega al hígado por el torrente sanguíneo y se convierte en piruvato por la lactato deshidrogenasa. Este circuito hígado-músculo se denomina ciclo de Cori.
- El glicerol, procedente de la hidrólisis de triacilglicéridos en el tejido adiposo durante el ayuno. El glicerol es captado por el hígado y fosforilado a glicerol-3-fosfato, que entra en la gluconeogénesis a nivel de DHAP.
- Los aminoácidos glucogénicos, procedentes del catabolismo proteico muscular en ayuno prolongado. La alanina es el más importante: el músculo transamina el piruvato glucolítico a alanina y la envía al hígado (ciclo glucosa-alanina). Otros aminoácidos glucogénicos aportan oxalacetato, fumarato o succinil-CoA al ciclo de Krebs, que actúan como intermediarios gluconeogénicos.
Los ácidos grasos no son precursores gluconeogénicos en mamíferos. El acetil-CoA producido por la β-oxidación no puede convertirse en oxalacetato porque la reacción de la piruvato deshidrogenasa es irreversible. Por eso el ayuno prolongado no puede sustentarse indefinidamente solo con lípidos: se necesitan precursores gluconeogénicos proteicos.
19.1.1. Las tres reacciones bypass de la gluconeogénesis:
La glucólisis tiene tres reacciones irreversibles (hexocinasa, PFK-1 y piruvato cinasa).
La gluconeogénesis necesita rutas alternativas que consumen más energía pero son termodinámicamente favorables en la dirección anabólica.
- Bypass 1 — Piruvato → Fosfoenolpiruvato (PEP): la piruvato cinasa de la glucólisis es irreversible. La gluconeogénesis la rodea en dos pasos.
- La piruvato carboxilasa (en la mitocondria, requiere biotina y ATP) convierte piruvato en oxalacetato.
- La PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxicinasa) descarboxila y fosforila el oxalacetato a PEP, consumiendo GTP.
- Este doble paso ocurre parcialmente en la mitocondria y parcialmente en el citosol, con transporte del intermediario mediante lanzaderas.
- Bypass 2 — Fructosa-1,6-bisfosfato → Fructosa-6-fosfato: la PFK-1 de la glucólisis es irreversible. La fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) hidroliza F1,6BP a F6P liberando fosfato inorgánico. Es el punto de regulación recíproca más importante entre glucólisis y gluconeogénesis.
- Bypass 3 — Glucosa-6-fosfato → Glucosa: la hexocinasa es irreversible. La glucosa-6-fosfatasa (presente en retículo endoplásmico del hepatocito y célula renal, ausente en músculo) hidroliza G6P a glucosa libre, que puede salir al torrente sanguíneo. Esta enzima explica por qué solo el hígado y el riñón pueden exportar glucosa.
El coste energético total de la gluconeogénesis desde piruvato es de 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH por molécula de glucosa sintetizada. La glucólisis solo produce 2 ATP netos.
La gluconeogénesis es energéticamente cara. El hígado la realiza a expensas de la β-oxidación de ácidos grasos, que le suministra el ATP necesario.
| Paso irreversible glucólisis | Enzima glucólisis | Bypass gluconeogénesis | Coste energético |
|---|---|---|---|
| Piruvato → PEP | Piruvato cinasa | Piruvato carboxilasa + PEPCK | 1 ATP + 1 GTP |
| F6P → F1,6BP | PFK-1 | Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1) | Hidrólisis (exergónica) |
| Glucosa → G6P | Hexocinasa | Glucosa-6-fosfatasa | Hidrólisis (exergónica) |
19.1.2. Regulación recíproca de glucólisis y gluconeogénesis
Glucólisis y gluconeogénesis no pueden estar activas simultáneamente en la misma célula. Sería un ciclo fútil que consumiría ATP sin resultado neto. La célula las regula de forma recíproca mediante los mismos moduladores que actúan en sentidos opuestos sobre las enzimas de cada ruta.
El regulador es la fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6BP). Este metabolito activa la PFK-1 (glucólisis) e inhibe la FBPasa-1 (gluconeogénesis) simultáneamente. Su concentración está controlada por la enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2, cuyos dos dominios catalizan su síntesis y su degradación respectivamente.
La insulina activa la síntesis de F2,6BP → activa glucólisis e inhibe gluconeogénesis.
El glucagón activa la degradación de F2,6BP → inhibe glucólisis y activa gluconeogénesis.
Un único metabolito coordina las dos rutas en respuesta al estado hormonal.
En la diabetes mellitus tipo 2 con resistencia a la insulina, el hígado no suprime adecuadamente la gluconeogénesis tras las comidas. La producción hepática de glucosa continúa elevada incluso en estado postprandial, contribuyendo a la hiperglucemia crónica. La metformina actúa en parte inhibiendo la gluconeogénesis hepática mediante la activación de AMPK, que reduce la F2,6BP.
19.3. Vía de las pentosas fosfato
La vía de las pentosas fosfato es una ruta alternativa del metabolismo de la glucosa que no produce ATP.
Su función es doble:
- Generar NADPH para reacciones de biosíntesis reductora y defensa antioxidante.
- Generar ribosa-5-fosfato para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos.
Ocurre en el citosol y es especialmente activa en hígado, glándula mamaria, eritrocito, córtex adrenal y tejidos con alta actividad biosintética.
Vía de las pentosas fosfato: ruta metabólica citosólica que oxida glucosa-6-fosfato generando NADPH y ribosa-5-fosfato. No produce ATP directamente. Se divide en una fase oxidativa (irreversible, genera NADPH y CO₂) y una fase no oxidativa (reversible, interconvierte azúcares fosfato).
19.3.1. Fase oxidativa (irreversible)
La glucosa-6-fosfato es oxidada en dos pasos por la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) y la 6-fosfogluconato deshidrogenasa, generando 2 NADPH, 1 CO₂ y ribulosa-5-fosfato. La G6PD es la enzima reguladora y el punto de control de toda la vía: está activada por NADP⁺ (señal de déficit de NADPH) e inhibida por NADPH (señal de abundancia).
19.3.2. Fase no oxidativa (reversible)
La ribulosa-5-fosfato se isomeriza a ribosa-5-fosfato (sustrato para síntesis de nucleótidos) o se interconvierte con intermediarios glucolíticos (F6P y G3P) mediante transaldolasa y transcetolasa. Esta fase permite a la célula ajustar el balance entre NADPH y ribosa-5-fosfato según sus necesidades.
El déficit de G6PD es la enzimopatía más frecuente del ser humano (más de 400 millones de personas afectadas).
Los eritrocitos carecen de mitocondrias y dependen exclusivamente de la vía de las pentosas para generar NADPH, que mantiene el glutatión reducido y protege la hemoglobina de la oxidación. Sin G6PD funcional, los eritrocitos son vulnerables al estrés oxidativo: fármacos oxidantes (primaquina, dapsona), infecciones o habas pueden desencadenar anemia hemolítica aguda. La herencia es ligada al X.
19.4. Metabolismo del glucógeno: síntesis y degradación
El glucógeno es el polisacárido de reserva animal. Se almacena principalmente en el hígado (~100 g, equivalente a ~12 h de glucosa basal) y en el músculo esquelético (~400 g, solo uso local). Su alta ramificación (cada 8–12 glucosas) permite movilización simultánea desde muchos extremos no reductores, lo que garantiza una liberación rápida de glucosa cuando la demanda energética aumenta bruscamente.
19.4.1. Glucogenólisis (degradación)
La glucógeno fosforilasa libera glucosa-1-fosfato desde los extremos no reductores del glucógeno, utilizando fosfato inorgánico (no ATP). La reacción se detiene a cuatro residuos de los puntos de ramificación. La enzima desramificante elimina esas ramas, transfiriendo tres residuos a otro extremo y liberando el residuo de la ramificación como glucosa libre (no fosforilada). El glucosa-1-fosfato se convierte en G6P por la fosfoglucomutasa.
En el hígado, el G6P es hidrolizado por la glucosa-6-fosfatasa y la glucosa libre pasa a sangre. En el músculo, no hay glucosa-6-fosfatasa: el G6P entra directamente en la glucólisis muscular.
19.4.2. Glucogénesis (síntesis)
La síntesis requiere activación previa de la glucosa. La UDP-glucosa pirofosforilasa convierte G1P en UDP-glucosa (la forma activada). La glucógeno sintasa transfiere la glucosa del UDP-glucosa al extremo no reductor de la cadena creciente, formando enlaces α-1,4. La enzima ramificante transfiere fragmentos de 6–7 residuos a posiciones internas, creando los puntos de ramificación α-1,6.
| Proceso | Enzima clave | Reacción | Regulación |
|---|---|---|---|
| Glucogenólisis | Glucógeno fosforilasa | Glucógeno + Pi → Glucosa-1-P | Activada por fosforilación (glucagón/adrenalina); inhibida por insulina |
| Glucogenólisis | Enzima desramificante | Elimina ramas α-1,6; libera glucosa libre | No regulable directamente |
| Glucogénesis | Glucógeno sintasa | UDP-glucosa + glucógeno → glucógeno elongado | Activada por desfosforilación (insulina); inhibida por fosforilación (glucagón) |
| Glucogénesis | Enzima ramificante | Crea puntos de ramificación α-1,6 | No regulable directamente |
19.4.3. Regulación hormonal del metabolismo del glucógeno
La glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa son reguladas de forma recíproca por fosforilación/desfosforilación, de modo que cuando una está activa la otra está inactiva.
Esta regulación está coordinada por cascadas hormonales que responden a la glucemia.
- En respuesta al glucagón (hígado) o la adrenalina (músculo e hígado): la hormona activa una adenilato ciclasa → aumenta el AMPc → activa la proteína cinasa A (PKA) → PKA fosforila la fosforilasa cinasa → la fosforilasa cinasa activa la glucógeno fosforilasa (forma b → forma a) → se activa la glucogenólisis. Simultáneamente, PKA fosforila e inactiva la glucógeno sintasa → se inhibe la glucogénesis.
- En respuesta a la insulina: la insulina activa fosfatasas que desfosforilas las enzimas → la glucógeno fosforilasa se inactiva → la glucógeno sintasa se activa → se favorece el almacenamiento de glucógeno.
La fosforilación activa la degradación e inhibe la síntesis. La desfosforilación activa la síntesis e inhibe la degradación. Este principio de regulación recíproca por fosforilación es universal en el metabolismo: glucólisis/gluconeogénesis, lipólisis/lipogénesis y glucogenólisis/glucogénesis siguen el mismo patrón.
Las glucogenosis son errores innatos del metabolismo del glucógeno causados por déficit de enzimas de síntesis o degradación. La enfermedad de Von Gierke (tipo I, déficit de glucosa-6-fosfatasa) cursa con hipoglucemia grave en ayuno, hepatomegalia y acumulación de glucógeno hepático. La enfermedad de McArdle (tipo V, déficit de fosforilasa muscular) se manifiesta como intolerancia al ejercicio con calambres y mioglobinuria, sin hipoglucemia (el músculo no exporta glucosa).
