22.1. Visión general del anabolismo lipídico
El anabolismo lipídico comprende un conjunto de rutas que sintetizan ácidos grasos, triacilglicéridos, fosfolípidos, esfingolípidos y eicosanoides. Todas estas rutas tienen en común que parten de precursores simples (principalmente acetil-CoA y glicerol-3-fosfato) y requieren poder reductor en forma de NADPH.
El anabolismo lipídico se activa cuando la célula tiene exceso de energía, fundamentalmente en el estado postprandial con insulina elevada. Su producto principal, el palmitato, es el ácido graso de partida desde el que se generan todos los demás por elongación y desaturación.
22.2. Lipogénesis de novo. Síntesis de ácidos grasos
La lipogénesis de novo ocurre en el citosol de hepatocitos, células del tejido adiposo y glándula mamaria en lactancia. Su sustrato es el acetil-CoA, que procede mayoritariamente del catabolismo de glucosa.
22.2.1. La lanzadera citrato
El acetil-CoA se produce en la mitocondria (por la piruvato deshidrogenasa y el ciclo de Krebs) pero no puede cruzar la membrana interna mitocondrial directamente. Cuando el ATP abunda y la isocitrato deshidrogenasa (ISD) se inhibe, el citrato se acumula en la mitocondria. Un transportador específico lo exporta al citosol, donde la ATP citrato liasa lo rompe en acetil-CoA y oxalacetato. El oxalacetato se convierte en malato (por la malato deshidrogenasa) y después en piruvato (por la enzima málica, generando NADPH), que vuelve a la mitocondria cerrando la lanzadera.
La lanzadera citrato tiene doble función: exporta acetil-CoA al citosol para la lipogénesis y genera NADPH como subproducto (vía enzima málica), contribuyendo al poder reductor necesario para la síntesis de ácidos grasos.
- Reacción 1 — Acetil-CoA carboxilasa (ACC): la ACC convierte acetil-CoA en malonil-CoA incorporando CO₂ (requiere biotina y ATP). Es el paso comprometido e irreversible de la lipogénesis: produce el sustrato donador de carbonos de la ácido graso sintasa (FAS) y simultáneamente inhibe la CAT-I, bloqueando la β-oxidación. La activación de ACC equivale a activar la síntesis y apagar la degradación al mismo tiempo.
- Reacción 2 — Ácido graso sintasa (FAS): la FAS es un complejo multienzimático con siete actividades catalíticas distintas. Opera en ciclos de condensación-reducción: en cada ciclo, el malonil-CoA cede dos carbonos al extremo carboxilo de la cadena creciente (con pérdida de CO₂) y el grupo carbonilo resultante se reduce a metileno en cuatro pasos que consumen 2 NADPH. El ciclo se repite hasta producir palmitato (16:0) tras 7 elongaciones.
Ácido graso sintasa (FAS): complejo multienzimático citosólico que sintetiza palmitato (C16:0) a partir de acetil-CoA y malonil-CoA, consumiendo NADPH. Opera con una proteína transportadora de acilos (ACP) que mantiene los intermediarios unidos al complejo durante todo el proceso.
22.2.2. Estequiometría de la síntesis de palmitato
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH → palmitato + 7 CO₂ + 14 NADP⁺ + 8 CoA + 6 H₂O
El malonil-CoA tiene 3 carbonos pero aporta solo 2 (el tercero se pierde como CO₂): esta descarboxilación hace la condensación irreversible y termodinámicamente favorable.
22.2.3. Origen del NADPH
Las fuentes de NADPH son:
- La vía de las pentosas fosfato (reacciones oxidativas: G6PD y 6-PGD).
- La enzima málica (que convierte malato en piruvato reduciendo NADP⁺).
- Isocitrato deshidrogenasa citosólica, aunque es minoritaria.
22.3. Elongación y desaturación de ácidos grasos
La FAS solo produce palmitato (16:0). La diversidad de ácidos grasos que necesita la célula se genera por dos mecanismos posteriores: elongación y desaturación.
- Las elongasas (en el retículo endoplásmico y la mitocondria) añaden unidades de 2C al extremo carboxilo del palmitato, generando ácidos grasos de cadena más larga (esteárico 18:0, ácido graso de 20C, etc.).
- Las desaturasas (en el retículo endoplásmico) introducen dobles enlaces en la cadena.
- La Δ9-desaturasa convierte palmitato en palmitoleato (16:1) y estearato en oleato (18:1 ω-9).
- Las desaturasas humanas solo pueden actuar hasta el C9: no pueden introducir dobles enlaces entre el C9 y el extremo metilo. Por eso los ácidos grasos ω-3 y ω-6 (con dobles enlaces en posiciones más alejadas del carboxilo) son esenciales. Solo los vegetales y algunas algas tienen las desaturasas necesarias.
Los ácidos grasos esenciales (linoleico ω-6 y α-linolénico ω-3) y su papel como precursores de eicosanoides se introdujeron en Tema 20: Lípidos, estructura y clasificación.
22.4. Síntesis de triacilglicéridos y fosfolípidos
Los triacilglicéridos y los glicerofosfolípidos comparten la misma ruta biosintética hasta el ácido fosfatídico, a partir del cual divergen.
El punto de partida es el glicerol-3-fosfato, que puede obtenerse por:
- Reducción de dihidroxiacetona fosfato (desde la glucólisis).
- Fosforilación del glicerol libre (solo en tejidos con glicerol cinasa, principalmente hígado).
Dos aciltransferasas secuenciales esterifican el glicerol-3-fosfato con dos acil-CoA en posiciones sn-1 y sn-2, generando ácido lisofosfatídico y después ácido fosfatídico (diacilglicerol-3-fosfato). A partir de aquí la ruta se bifurca:
- Para los triacilglicéridos: la fosfatasa elimina el fosfato del ácido fosfatídico generando diacilglicerol (DAG), al que una tercera aciltransferasa añade un ácido graso en sn-3.
- Para los glicerofosfolípidos: el ácido fosfatídico se activa como CDP-diacilglicerol, que reacciona con el alcohol correspondiente (colina, etanolamina, serina, inositol) para generar el fosfolípido específico.
El tejido adiposo sintetiza glicerol-3-fosfato exclusivamente desde la glucólisis (carece de glicerol cinasa). Por eso necesita glucosa no solo como fuente de energía sino también como esqueleto para esterificar los ácidos grasos. En ayuno, cuando baja la glucólisis adiposa, el tejido adiposo libera ácidos grasos pero no puede reesterificarlos eficientemente: favorece la lipolisis neta.
22.5. Síntesis de esfingolípidos
La ceramida es el precursor común de todos los esfingolípidos. Se sintetiza en el retículo endoplásmico por condensación de palmitoil-CoA con serina (reacción catalizada por la serina palmitoiltransferasa), seguida de reducción y acilación. Desde la ceramida, la ruta diverge:
- La esfingomielina se sintetiza transfiriendo fosfocolina desde la fosfatidilcolina a la ceramida (en el aparato de Golgi).
- Los glucoesfingolípidos se sintetizan añadiendo monosacáridos sucesivos a la ceramida mediante glucosiltransferasas en el Golgi, generando la diversidad de cerebrósidos, globósidos y gangliósidos.
22.6. Eicosanoides. Síntesis y función
Los eicosanoides son derivados oxigenados de ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos, principalmente el ácido araquidónico (20:4 ω-6), liberado de los fosfolípidos de membrana por la fosfolipasa A₂.
Existen dos rutas principales de síntesis:
- Vía de las ciclooxigenasas (COX): la COX-1 (constitutiva) y la COX-2 (inducible por inflamación) convierten el araquidónico en prostaglandina H₂ (PGH₂), el precursor común de prostaglandinas, prostaciclina (PGI₂) y tromboxanos (TXA₂).
- Las prostaglandinas tienen efectos vasodilatadores, pirógenos y sensibilizantes al dolor.
- El TXA₂ es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor.
- La PGI₂ tiene efectos opuestos al TXA₂: es antiagregante y vasodilatadora.
- Vía de las lipoxigenasas (LOX): las 5-LOX y 12-LOX convierten el araquidónico en leucotrienos (LT).
- Los leucotrienos son potentes mediadores de la inflamación y la broncoconstricción: el LTB₄ es quimiotáctico para neutrófilos.
- Los cisteinil-leucotrienos (LTC₄, LTD₄, LTE₄) producen broncoespasmo y son los mediadores de la anafilaxia y el asma.
| Ruta | Producto | Función principal | Diana farmacológica |
|---|---|---|---|
| COX-1/COX-2 | Prostaglandinas (PGE₂, PGI₂) | Vasodilatación, pirexia, sensibilización nociceptores | AINEs (ibuprofeno, naproxeno) |
| COX-1 | Tromboxano A₂ (TXA₂) | Agregación plaquetaria, vasoconstricción | Aspirina (acetila COX-1 irreversiblemente) |
| COX-2 | Prostaciclina (PGI₂) | Antiagregante, vasodilatadora | Coxibs (inhiben COX-2 selectivamente) |
| 5-LOX | LTB₄ | Quimiotaxis de neutrófilos | Zileutón (inhibidor 5-LOX) |
| 5-LOX | Cisteinil-LT (LTC₄, LTD₄) | Broncoespasmo, anafilaxia | Montelukast (antagonista receptor LT) |
Los corticoides (glucocorticoides como la dexametasona) inhiben la fosfolipasa A₂ bloqueando la liberación de ácido araquidónico de los fosfolípidos de membrana. Al actuar «aguas arriba» de la bifurcación COX/LOX, inhiben simultáneamente la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, lo que explica su potente efecto antiinflamatorio y broncodilatador. Los AINEs, en cambio, solo bloquean la rama COX, dejando intacta la producción de leucotrienos.
22.7. Regulación del anabolismo lipídico
La regulación del anabolismo lipídico converge en dos enzimas reguladoras:
- La acetil-CoA carboxilasa (ACC).
- La ácido graso sintasa (FAS).
22.7.1. Regulación de la ACC
A corto plazo, la ACC se activa alostéricamente por citrato (señal de exceso de acetil-CoA mitocondrial) y se inhibe por palmitoil-CoA (producto final: inhibición por retroalimentación).
- La insulina activa la ACC por desfosforilación (a través de la fosfatasa PP2A).
- El glucagón y la adrenalina la inhiben por fosforilación (a través de PKA y AMPK).
A largo plazo, la dieta alta en carbohidratos induce la expresión de ACC y FAS. El ayuno y las dietas ricas en grasa reducen su expresión. Los factores de transcripción SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein 1c) median la inducción por insulina de ambas enzimas.
La ACC es el interruptor maestro que coordina síntesis y degradación de ácidos grasos: cuando se activa, produce malonil-CoA que es el sustrato de la FAS y el inhibidor de CAT-I. Un solo metabolito activa la síntesis y bloquea la degradación simultáneamente.
22.7.2. Regulación de la FAS
La FAS se regula principalmente a nivel de expresión génica.
La insulina y los carbohidratos inducen su expresión vía SREBP-1c y ChREBP (carbohydrate response element binding protein).
El ayuno, el glucagón y los ácidos grasos poliinsaturados ω-3 la suprimen.
22.7.3. Relación entre lipogénesis y β-oxidación
Las dos rutas nunca están activas simultáneamente en el mismo compartimento.
- El malonil-CoA, producido cuando la ACC está activa (estado de abundancia energética), inhibe CAT-I y bloquea la entrada de acil-CoA a la mitocondria.
- Cuando la AMPK detecta déficit energético (↑AMP/ATP), fosforila e inactiva la ACC: cae el malonil-CoA, se desbloquea CAT-I y se activa la β-oxidación.
