27.1. Degradación de la cadena carbonada de los aminoácidos
Los mecanismos de pérdida del grupo amino (transaminación, desaminación oxidativa, transdesaminación) y el ciclo de la urea se estudian en Tema 26 · Catabolismo de aminoácidos y ciclo de la urea.
Tras la pérdida del grupo amino, la cadena carbonada de cada aminoácido sigue una ruta de degradación específica que converge en uno de siete intermediarios del metabolismo central. La aparente complejidad de 20 cadenas distintas se reduce a solo 7 productos finales, lo que conecta el catabolismo proteico con la glucólisis, el ciclo de Krebs y la síntesis de lípidos.
Los siete puntos de entrada y su conexión con el metabolismo central son:
- Piruvato → gluconeogénesis o acetil-CoA (piruvato deshidrogenasa). Aportan piruvato: Ala, Ser, Gly, Cys, Thr, Trp.
- Acetil-CoA → ciclo de Krebs o cuerpos cetónicos/ácidos grasos. Aportan acetil-CoA: Ile, Leu, Trp, Lys.
- Acetoacetil-CoA → acetil-CoA o cuerpos cetónicos. Aportan acetoacetil-CoA: Leu, Lys, Phe, Tyr, Trp.
- α-cetoglutarato → ciclo de Krebs (glucogénico). Aportan α-cetoglutarato: Glu, Gln, Pro, His, Arg.
- Succinil-CoA → ciclo de Krebs (glucogénico). Aportan succinil-CoA: Ile, Met, Val.
- Fumarato → ciclo de Krebs (glucogénico). Aportan fumarato: Phe, Tyr.
- Oxalacetato → gluconeogénesis o ciclo de Krebs (glucogénico). Aportan oxalacetato: Asp, Asn.
La clasificación glucogénico/cetogénico no es rígida: depende de qué intermediario genera cada aminoácido.
Los que generan piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato son glucogénicos (pueden generar glucosa).
Los que generan acetil-CoA o acetoacetil-CoA son cetogénicos.
Los que generan ambos tipos son mixtos.
| Categoría | Aminoácidos | Producto(s) de degradación |
|---|---|---|
| Glucogénicos | Ala, Ser, Gly, Cys, Thr | Piruvato |
| Glucogénicos | Glu, Gln, Pro, His, Arg | α-cetoglutarato |
| Glucogénicos | Ile, Met, Val | Succinil-CoA |
| Glucogénicos | Asp, Asn | Oxalacetato |
| Cetogénicos | Leu, Lys | Acetil-CoA / Acetoacetil-CoA |
| Mixtos | Ile | Succinil-CoA + Acetil-CoA |
| Mixtos | Phe, Tyr | Fumarato + Acetoacetil-CoA |
| Mixtos | Trp | Piruvato + Acetoacetil-CoA |
27.2. Aminoácidos glucogénicos: rutas hacia piruvato, oxalacetato y α-cetoglutarato
27.2.1. Rutas hacia piruvato
El grupo más numeroso.
- La alanina pierde su grupo amino directamente por transaminación (GPT) y genera piruvato.
- La serina se deshidrata (serina deshidratasa) generando piruvato y amoniaco.
- La glicina puede convertirse en serina (por la serina hidroximetiltransferasa, con tetrahidrofolato como cofactor) y seguir la misma ruta.
- La cisteína pierde el grupo sulfhidrilo (cisteína desulfhidrasa) y también genera piruvato.
- La treonina y el triptófano pueden generar piruvato por rutas más complejas.
27.2.2. Rutas hacia α-cetoglutarato
- El glutamato genera α-cetoglutarato directamente por desaminación oxidativa (glutamato deshidrogenasa).
- La glutamina se hidroliza a glutamato (glutaminasa).
- La prolina, histidina y arginina se convierten en glutamato por rutas específicas que requieren varios pasos enzimáticos.
27.2.3. Rutas hacia oxalacetato
- El aspartato pierde su grupo amino por transaminación (GOT) y genera oxalacetato directamente.
- La asparagina se hidroliza a aspartato (asparaginasa) y sigue la misma ruta.
- El oxalacetato generado puede entrar en gluconeogénesis o en el ciclo de Krebs.
El oxalacetato y el α-cetoglutarato como intermediarios del ciclo de Krebs se estudian en Tema 16 · Ciclo de Krebs y cadena de transporte electrónico.
27.3. Aminoácidos glucogénicos: rutas hacia succinil-CoA y fumarato
27.3.1. Rutas hacia succinil-CoA
- Los aminoácidos ramificados isoleucina y valina, junto con la metionina, convergen en succinil-CoA.
- La ruta compartida inicial incluye transaminación y descarboxilación oxidativa del α-cetoácido resultante (un complejo similar al de la piruvato deshidrogenasa).
- La isoleucina genera adicionalmente acetil-CoA (es mixto).
- La valina genera metilmalonil-CoA, que la metilmalonil-CoA mutasa (dependiente de vitamina B₁₂) convierte en succinil-CoA.
- La metionina, además de aportar succinil-CoA, es la principal fuente de grupos metilo activos mediante la S-adenosilmetionina (SAM).
27.3.2. Rutas hacia fumarato
- La fenilalanina y la tirosina generan fumarato (glucogénico) y acetoacetil-CoA (cetogénico) en la misma ruta degradativa, lo que las hace aminoácidos mixtos.
- El fumarato entra directamente en el ciclo de Krebs.
27.4. Aminoácidos cetogénicos y mixtos
Los únicos aminoácidos puramente cetogénicos son la leucina y la lisina: toda su cadena carbonada genera acetil-CoA o acetoacetil-CoA, sin ningún intermediario gluconeogénico.
- La leucina es el único aminoácido puramente cetogénico de los tres ramificados. Tras la transaminación y descarboxilación oxidativa, genera HMG-CoA (el mismo intermediario de la cetogénesis y de la síntesis de colesterol), que la HMG-CoA liasa rompe en acetil-CoA y acetoacetil-CoA.
- La lisina es el único aminoácido junto con la treonina que no puede transaminarse. Su grupo amino se elimina por una ruta oxidativa específica. Su degradación es una de las más complejas y genera finalmente acetoacetil-CoA.
Leucina y lisina son los únicos aminoácidos puramente cetogénicos. No pueden contribuir a la síntesis neta de glucosa bajo ninguna circunstancia. En situaciones de hipoglucemia, catabolizar leucina o lisina no ayuda a mantener la glucemia: todo su carbono va a cuerpos cetónicos o ácidos grasos.
27.5. Aminoácidos ramificados: leucina, isoleucina y valina
Los aminoácidos ramificados (BCAA: branched-chain amino acids) son leucina, isoleucina y valina. Los tres son esenciales y representan aproximadamente un tercio del contenido proteico muscular.
Su ruta de degradación tiene una peculiaridad a tener en cuenta. Las dos primeras enzimas (aminotransferasa de cadena ramificada y complejo deshidrogenasa de α-cetoácidos ramificados) están ausentes en el hígado e intestino, pero presentes en músculo, corazón, riñón y cerebro.
Esto significa que los BCAA pasan sin degradarse por el intestino y el hígado, llegando íntegros a todos los tejidos periféricos.
La degradación inicial ocurre principalmente en el músculo esquelético, lo que convierte a los BCAA en una fuente energética directa para el tejido muscular y en donantes de grupos amino para la síntesis de alanina y glutamina en el músculo (que transportan el nitrógeno al hígado, como se vio en el Tema 26).
27.5.1. Ruta compartida inicial (los tres BCAA)
- Transaminación por la aminotransferasa de cadena ramificada (cofactor PLP) → α-cetoácido ramificado correspondiente.
- Descarboxilación oxidativa del α-cetoácido por el complejo BCKDH (similar a piruvato deshidrogenasa, requiere tiamina-PP, lipoato, FAD, NAD⁺, CoA) → acil-CoA tioéster ramificado + CO₂ + NADH.
27.5.2. Rutas específicas de los BCAA
Después de estos dos pasos compartidos, las rutas divergen para cada aminoácido:
- Valina → metilmalonil-CoA → succinil-CoA (glucogénico, requiere vitamina B₁₂).
- Leucina → HMG-CoA → acetil-CoA + acetoacetil-CoA (puramente cetogénico).
- Isoleucina → acetil-CoA + propionil-CoA → succinil-CoA (mixto, glucogénico + cetogénico).
La enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (maple syrup urine disease, MSUD) es un error innato del metabolismo causado por el déficit del complejo BCKDH, el segundo paso de la degradación de los tres BCAA.
Los α-cetoácidos ramificados se acumulan en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo. La orina adquiere un olor característico a jarabe de arce. La acumulación es neurotóxica y produce edema cerebral, convulsiones y muerte si no se trata.
El tratamiento es una dieta estrictamente restringida en leucina, isoleucina y valina, con suplementación de fórmulas especiales.
27.6. Aminoácidos aromáticos: fenilalanina, tirosina y triptófano
Los tres aminoácidos aromáticos (Phe, Tyr, Trp) tienen rutas de degradación complejas y son precursores de biomoléculas esenciales. Sus errores metabólicos producen algunas de las enfermedades hereditarias más importantes del metabolismo.
27.6.1. Fenilalanina y tirosina
La fenilalanina tiene solo dos destinos posibles en el organismo.
- El mayoritario es su conversión en tirosina por la fenilalanina hidroxilasa hepática (requiere tetrahidrobiopterina como cofactor). A partir de tirosina, la ruta continúa hacia fumarato y acetoacetil-CoA (ambos entran en el metabolismo central), y también hacia biomoléculas como catecolaminas, hormonas tiroideas y melanina.
- El destino minoritario es la degradación anómala: cuando la fenilalanina se acumula en exceso (por déficit de fenilalanina hidroxilasa), se transamina generando fenilpiruvato, que puede reducirse a fenillactato o descarboxilarse a fenilacetato. Estos metabolitos son neurotóxicos.
La ruta de degradación de la tirosina pasa por:
Homogentisato → maleililacetoacetato → fumarato + acetoacetato.
El déficit de la homogentisato oxidasa produce acumulación de homogentisato, que se deposita en cartílagos y tejido conjuntivo causando alcaptonuria.
27.6.2. Triptófano
El triptófano es un aminoácido mixto. Tiene la ruta de degradación más compleja de todos los aminoácidos por la estructura de su cadena lateral (indol). Sus productos de degradación son:
- Piruvato.
- Acetil-CoA.
- Acetoacetil-CoA.
Además, el triptófano es precursor de moléculas con funciones reguladoras esenciales:
- La serotonina (5-hidroxitriptamina) se sintetiza en las neuronas serotoninérgicas y las células enterocromafines del intestino. Es el neurotransmisor del estado de ánimo, el sueño y el apetito, y el precursor de la melatonina (hormona que regula el ritmo circadiano, sintetizada en la glándula pineal).
- La parte no vitamínica del NAD⁺ (nicotinamida adenina dinucleótido) puede sintetizarse desde el triptófano a través de la ruta del quinurenato, aunque en condiciones normales el aporte dietético de niacina (vitamina B₃) lo hace innecesario.
27.7. Errores innatos del metabolismo de aminoácidos
Los errores innatos del metabolismo de aminoácidos son enfermedades monogénicas producidas por el déficit de una enzima de la ruta de degradación. El resultado es la acumulación del sustrato de esa enzima (y sus metabolitos derivados) en tejidos y fluidos biológicos. Los más relevantes clínicamente se muestran en la Tabla 27.2.
La fenilcetonuria es el prototipo de error innato prevenible. La fenilalanina hidroxilasa ausente o deficitaria impide convertir fenilalanina en tirosina: la fenilalanina se acumula y los metabolitos tóxicos (fenilpiruvato, fenilacetato) dañan el cerebro en desarrollo produciendo discapacidad intelectual grave.
El diagnóstico en las primeras 48–72 horas de vida mediante el cribado neonatal (test de Guthrie, ahora tandem-MS) y el inicio inmediato de una dieta restringida en fenilalanina permiten un desarrollo neurológico prácticamente normal.
Es el ejemplo más claro de que el conocimiento bioquímico puede traducirse en prevención clínica directa.
| Enfermedad | Enzima deficitaria | Metabolito acumulado | Manifestación principal |
|---|---|---|---|
| Fenilcetonuria (PKU) | Fenilalanina hidroxilasa | Fenilalanina, fenilpiruvato | Discapacidad intelectual grave si no se trata; detectada en cribado neonatal |
| Alcaptonuria | Homogentisato oxidasa | Ácido homogentísico | Orina oscura al aire, ocronosis (depósito en cartílagos), artritis |
| Tirosinemia tipo I | Fumarilacetoacetasa | Succinilacetona | Daño hepático y renal grave; riesgo de hepatocarcinoma |
| Albinismo | Tirosinasa | No hay melanina | Ausencia de pigmentación, fotosensibilidad, riesgo de cáncer de piel |
| MSUD (jarabe de arce) | Complejo BCKDH | α-cetoácidos ramificados | Encefalopatía neonatal, olor a jarabe de arce, muerte sin tratamiento |
| Homocistinuria | Cistationina β-sintasa | Homocisteína | Luxación de cristalino, tromboembolismo, discapacidad intelectual |
