28.1. Los nucleótidos y sus funciones
Como se vio en el Tema 9, los nucleótidos son moléculas formadas por una base nitrogenada (púrica o pirimidínica), un azúcar de cinco carbonos (ribosa o desoxirribosa) y uno o más grupos fosfato. Son los monómeros del ARN y el ADN, pero también cumplen funciones metabólicas esenciales independientes de los ácidos nucleicos.
La estructura de las bases nitrogenadas, los nucleósidos y los nucleótidos, y su papel en la doble hélice del ADN y el ARN se estudian en Tema 9 · Ácidos nucleicos: estructura y función.
Más allá de su papel estructural, los nucleótidos son moléculas con funciones metabólicas centrales: el ATP es la moneda energética universal; el NAD⁺, FAD y CoA son coenzimas que transportan electrones y grupos acilo; el AMPc y el GMPc son segundos mensajeros de señalización; el UDP-glucosa es el activador de la glucosa para la glucogénesis; y el SAM (S-adenosilmetionina), derivado del AMP, es el donante universal de grupos metilo.
28.2. Síntesis de novo de purinas
Las purinas (adenina y guanina) se sintetizan de novo construyendo el anillo directamente sobre el PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato), el activador de la ribosa. El PRPP se forma a partir de ribosa-5-fosfato (vía de las pentosas fosfato) mediante la PRPP sintetasa.
Los precursores atómicos del anillo púrico proceden de varios donantes: la glicina aporta C4, C5 y N7; el aspartato aporta N1; la glutamina aporta N3 y N9; el formiltetrahidrofolato (10-FTHF) aporta C2 y C8; y el CO₂ aporta C6. Esta diversidad de precursores explica el alto coste energético de la síntesis de novo.
La ruta se divide en dos grandes etapas. En la primera se construye el anillo imidazol sobre el PRPP, generando el intermediario 5-fosforribosil-5-aminoimidazol (CAIR). En la segunda se completa el anillo pirimidínico sobre el imidazol, generando el IMP (inosín monofosfato), el intermediario central de la síntesis de purinas.
Desde el IMP, la ruta diverge en dos ramas:
La AMP (adenosín monofosfato) se sintetiza en dos pasos: el aspartato aporta su grupo amino al IMP (adenilosuccinato sintetasa, consume GTP) y el fumarato se elimina (adenilosuccinasa) generando AMP.
El GMP (guanosín monofosfato) se sintetiza también en dos pasos: el IMP se oxida a XMP (xantosín monofosfato, consume NAD⁺) y la glutamina aporta su grupo amino (GMP sintetasa, consume ATP) generando GMP.
La síntesis de AMP consume GTP y la síntesis de GMP consume ATP. Este cruce de dependencias regula el balance entre purinas: cuando abunda ATP, se favorece la síntesis de GMP; cuando abunda GTP, se favorece la síntesis de AMP. Es un mecanismo de regulación recíproca elegante.
La enzima reguladora de toda la ruta es la PRPP sintetasa y, más importante aún, la glutamina fosforribosil pirofosfato amidotransferasa (primer paso comprometido que introduce N9 al PRPP). Ambas están inhibidas por los productos finales AMP, ADP, GMP y GDP (inhibición por retroalimentación).
28.3. Vía de recuperación de purinas
Cuando las células degradan ácidos nucleicos o nucleótidos, liberan bases púricas libres (adenina, hipoxantina, guanina). En lugar de degradarlas completamente, la célula puede recuperarlas mediante una reacción simple y económica: la transferencia de la base al PRPP, generando directamente el nucleótido monofosfato.
Las dos enzimas clave son:
La APRT (adenina fosforribosiltransferasa): Adenina + PRPP → AMP + PPi.
La HGPRT (hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa): Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi; Guanina + PRPP → GMP + PPi.
La vía de recuperación es energéticamente muy favorable: consume solo 1 PRPP por nucleótido frente al alto coste de la síntesis de novo. Además, al consumir PRPP, reduce su disponibilidad para la síntesis de novo, regulando indirectamente el flujo de la ruta principal.
El síndrome de Lesch-Nyhan es un error innato del metabolismo ligado al cromosoma X causado por el déficit completo de HGPRT. Sin vía de recuperación, el PRPP se desvía masivamente hacia la síntesis de novo de purinas, aumentando la producción de ácido úrico (hiperuricemia grave). El exceso de ácido úrico produce gota severa desde la infancia. Pero la manifestación más llamativa del síndrome no es la gota: es la automutilación compulsiva (los pacientes se muerden los dedos y labios) y la distonía, que reflejan el daño neurológico por déficit de dopamina en los ganglios basales. La HGPRT es esencial para reciclar las purinas en el cerebro, que tiene baja capacidad de síntesis de novo.
28.4. Síntesis de novo de pirimidinas
La síntesis de pirimidinas es más sencilla y económica que la de purinas: el anillo pirimidínico se construye primero en el citosol y se acopla al PRPP al final, al contrario que en las purinas donde el PRPP es el andamio desde el inicio.
Los precursores del anillo pirimidínico son el carbamil-fosfato (aporta C2 y N3) y el aspartato (aporta N1, C4, C5 y C6).
La ruta comienza con la síntesis de carbamil-fosfato por la CPS-II (carbamil-fosfato sintetasa II), la isoenzima citosólica. A diferencia de la CPS-I del ciclo de la urea (mitocondrial, usa NH₄⁺), la CPS-II es citosólica y usa glutamina como donante de nitrógeno. La CPS-II está inhibida por UTP (producto final) y activada por PRPP.
La ruta prosigue: carbamil-fosfato + aspartato → carbamil-aspartato (aspartato transcarbamilasa, ATCase) → dihidroorotato → orotato (primer compuesto aromático del anillo) → OMP (orotidín monofosfato) tras acoplamiento al PRPP → UMP (uridín monofosfato) por descarboxilación.
Desde el UMP, la ruta se ramifica para generar todos los demás nucleótidos pirimidínicos:
UMP → UDP → UTP → CTP (por la CTP sintetasa, que incorpora el grupo amino de la glutamina).
UMP → UDP → dUDP → dUMP → dTMP (por la timidilato sintasa, usando metilenoTHF como donante de metilo). La regeneración del THF requiere la dihidrofolato reductasa (DHFR), diana del metotrexato.
En mamíferos, las tres primeras actividades enzimáticas de la síntesis de pirimidinas (CPS-II, ATCase y dihidroorotasa) están en un único polipéptido multifuncional llamado CAD. Esta organización garantiza la eficiencia del flujo de intermediarios.
28.5. Síntesis de desoxirribonucleótidos
Todos los desoxirribonucleótidos (dADP, dGDP, dCDP, dUDP) se sintetizan a partir de los ribonucleótidos difosfato correspondientes por la ribonucleótido reductasa (RNR). Esta enzima reduce el C2′ de la ribosa eliminando el grupo –OH y generando la desoxirribosa. La reacción requiere tiorredoxina (o glutarredoxina) como donante de electrones.
La RNR es el paso limitante de la síntesis de ADN: su actividad determina la disponibilidad de los cuatro desoxirribonucleótidos necesarios para la replicación. Está sujeta a una regulación alostérica compleja que mantiene el balance entre los cuatro dNTPs:
Un sitio de actividad global controla si la enzima está activa o inactiva (ATP activa, dATP inhibe). Varios sitios de especificidad de sustrato ajustan qué ribonucleótido se reduce preferentemente según los niveles de los productos.
La hidroxiurea inhibe la RNR bloqueando la síntesis de desoxirribonucleótidos. Se usa en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, policitemia vera y, a dosis bajas, en la anemia drepanocítica (induce síntesis de hemoglobina fetal). La gemcitabina (análogo de nucleósido) también inhibe la RNR y se usa en cáncer de páncreas y pulmón.
El dTMP merece atención especial: es el único desoxirribonucleótido que no se obtiene directamente por reducción de un ribonucleótido. Se sintetiza por metilación del dUMP mediante la timidilato sintasa, con 5,10-metilenotetrahidrofolato (5,10-metileno-THF) como donante del grupo metilo. Esta reacción genera dihidrofolato (DHF), que la DHFR (dihidrofolato reductasa) debe regenerar a THF para que el ciclo continúe.
28.6. Catabolismo de nucleótidos
28.6.1. Purinas: el ácido úrico y la gota
El catabolismo de los nucleótidos púricos converge hacia el ácido úrico, el producto de excreción terminal de las purinas en humanos y primates superiores. A diferencia de otros mamíferos, los humanos carecen de uricasa, la enzima que degrada el ácido úrico a alantoína (más soluble). Esta peculiaridad hace que el ácido úrico se acumule en plasma cuando la producción supera la excreción.
La ruta de degradación:
AMP → adenosina → inosina (ADA: adenosina desaminasa) → hipoxantina.
GMP → guanosina → guanina → xantina.
Hipoxantina → xantina → ácido úrico (xantina oxidasa, ambos pasos).
El ácido úrico tiene una solubilidad límite en plasma de ~6,8 mg/dL. Cuando la uricemia supera este umbral (hiperuricemia), los cristales de urato monosódico precipitan preferentemente en las articulaciones (especialmente la primera articulación metatarsofalángica del pie) y en el parénquima renal, produciendo la gota y la nefrolitiasis úrica.
La gota es la artropatía inflamatoria más frecuente en adultos. Los cristales de urato monosódico precipitados activan el inflamasoma NLRP3 en los macrófagos sinoviales, que libera IL-1β y TNF-α produciendo la artritis gotosa aguda: dolor intensísimo, tumefacción y eritema articular. El tratamiento de la crisis aguda usa colchicina (inhibe la migración de neutrófilos) o AINEs. El tratamiento crónico usa alopurinol (inhibidor competitivo de la xantina oxidasa) o febuxostat (inhibidor no competitivo de XO), que reducen la producción de ácido úrico. El rasburicase (uricasa recombinante) se usa en síndrome de lisis tumoral.
28.6.2. Pirimidinas
El catabolismo de los nucleótidos pirimidínicos (UMP, CMP, TMP) genera productos finales solubles, sin tendencia a precipitar. Las pirimidinas se degradan a β-aminoisobutirato (de la timina) y β-alanina (del uracilo y la citosina), que se excretan por la orina o entran en rutas anabólicas menores. No hay equivalente clínico de la gota para las pirimidinas.
28.8. Fármacos que interfieren con el metabolismo de nucleótidos
El metabolismo de nucleótidos es una diana farmacológica de primer orden porque las células en proliferación rápida (tumores, bacterias, virus) tienen alta demanda de síntesis de novo.
| Fármaco | Diana enzimática | Efecto | Uso clínico |
|---|---|---|---|
| Metotrexato | DHFR (dihidrofolato reductasa) | Bloquea regeneración de THF → sin dTMP → sin síntesis de ADN | Leucemia, artritis reumatoide, psoriasis |
| 5-fluorouracilo (5-FU) | Timidilato sintasa | Análogo de uracilo; inhibe síntesis de dTMP | Cáncer colorrectal, mama, cabeza y cuello |
| Hidroxiurea | Ribonucleótido reductasa | Bloquea síntesis de desoxirribonucleótidos | LMC, policitemia vera, anemia drepanocítica |
| Alopurinol | Xantina oxidasa | Inhibe conversión hipoxantina/xantina → ácido úrico | Gota crónica, hiperuricemia, síndrome de lisis tumoral |
| 6-mercaptopurina (6-MP) | Vía de recuperación (HGPRT convierte 6-MP en nucleótido falso) | Inhibe síntesis de novo de purinas por retroalimentación falsa | Leucemia linfoblástica aguda, enfermedad inflamatoria intestinal |
| Aciclovir | ADN polimerasa viral (tras fosforilación por timidina cinasa viral) | Análogo de nucleósido; termina la cadena de ADN viral | Herpes simple, varicela-zóster |
El metotrexato y el 5-FU actúan sobre la misma ruta (síntesis de dTMP) pero en puntos distintos: el metotrexato bloquea la regeneración del cofactor (DHFR → THF), el 5-FU bloquea la enzima que usa ese cofactor (timidilato sintasa). Su combinación es sinérgica y se usa en múltiples regímenes de quimioterapia.
