31.1. Las hormonas como ligandos de señalización
Las hormonas son moléculas producidas por células especializadas que actúan como ligandos sobre células diana situadas a distancia, modificando su actividad metabólica. Desde el punto de vista bioquímico, lo que importa no es el órgano que las produce sino su naturaleza química, porque esta determina dónde está el receptor, cómo se transmite la señal y cuánto tarda en producirse la respuesta.
La organización del sistema endocrino, el eje hipotálamo-hipófisis-glándula periférica y los mecanismos de retroalimentación negativa se estudian en Fisiología Médica. Este tema aborda exclusivamente el mecanismo molecular de acción de las hormonas.
31.1.1. Clasificación por solubilidad y tipo de receptor
El criterio de clasificación más útil en bioquímica es la solubilidad en lípidos, porque determina si la hormona puede o no atravesar la bicapa lipídica de la membrana plasmática.
Las hormonas hidrosolubles incluyen las hormonas peptídicas y proteicas (insulina, glucagón, GH, TSH, PTH, ACTH) y las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina). Circulan libremente en el plasma, pero no pueden atravesar la membrana. Su receptor está en la superficie celular. La señal se transmite al interior mediante segundos mensajeros como el AMPc, el Ca²⁺ o el IP₃, que modifican proteínas ya presentes en la célula. La respuesta es rápida: segundos a minutos.
Las hormonas liposolubles incluyen los esteroides (cortisol, aldosterona, estrógenos, progesterona, testosterona), las hormonas tiroideas (T3 y T4) y la vitamina D activa. Son poco solubles en agua, por lo que circulan unidas a proteínas transportadoras plasmáticas y solo la fracción libre es activa. Atraviesan la membrana con facilidad y se unen a receptores intracelulares que actúan como factores de transcripción. La respuesta implica síntesis de nuevas proteínas: es más lenta (horas) pero más duradera.
| Tipo | Solubilidad | Localización del receptor | Mecanismo | Velocidad de respuesta | Ejemplos |
|---|---|---|---|---|---|
| Peptídicas y proteicas | Hidrosoluble | Membrana plasmática (GPCR o RTK) | Segundos mensajeros → fosforilación de proteínas preexistentes | Rápida (segundos – minutos) | Insulina, glucagón, GH, TSH, PTH, ACTH, ADH, oxitocina |
| Catecolaminas | Hidrosoluble | Membrana plasmática (GPCR) | AMPc/PKA o IP₃/DAG según subtipo de receptor | Muy rápida (segundos) | Adrenalina, noradrenalina |
| Esteroideas | Liposoluble | Intracelular (citoplasma o núcleo) | Receptor nuclear → unión a HRE → regulación de la transcripción | Lenta (horas – días) | Cortisol, aldosterona, estrógenos, progesterona, testosterona |
| Tiroideas | Liposoluble | Intracelular (núcleo) | Receptor nuclear (heterodímero con RXR) → unión a HRE → regulación de la transcripción | Lenta (horas – días) | T3 (triyodotironina), T4 (tiroxina) |
| Vitamina D activa | Liposoluble | Intracelular (núcleo) | Receptor nuclear (heterodímero con RXR) → unión a HRE → regulación de la transcripción | Lenta (horas – días) | 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol) |
Las hormonas tiroideas (T3 y T4) son derivados yodados de la tirosina, no esteroides, pero se comportan como hormonas liposolubles: atraviesan la membrana y actúan sobre receptores nucleares. Es un error frecuente clasificarlas como hidrosolubles por ser derivados de un aminoácido.
31.1.2. Hormonas hidrosolubles: receptores de membrana y segundos mensajeros
Las hormonas hidrosolubles actúan sobre receptores de membrana que transducen la señal al interior celular sin que la hormona entre. Los principales tipos de receptor de membrana para hormonas son los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y los receptores con actividad tirosina cinasa (RTK).
Los mecanismos moleculares de los GPCR (proteína G, AMPc, IP₃/DAG, Ca²⁺) y su regulación se han desarrollado en detalle en el tema anterior.
El mecanismo de los receptores acoplados a proteínas G, la vía AMPc-PKA, la vía IP₃/DAG y el papel del Ca²⁺ como segundo mensajero se desarrollan en T30: Señalización celular I.
31.1.3. Hormonas liposolubles: receptores intracelulares y regulación génica
Las hormonas liposolubles difunden a través de la membrana y encuentran su receptor en el citoplasma o en el núcleo. El complejo hormona-receptor actúa directamente sobre el ADN, modulando la transcripción de genes diana. Por eso sus efectos se denominan genómicos: requieren síntesis de ARNm y proteínas nuevas, lo que explica la latencia de horas característica de este tipo de señalización.
31.2. Receptores nucleares: mecanismo molecular
Los receptores nucleares son proteínas modulares con tres dominios funcionales bien diferenciados: un dominio de unión al ADN (DBD), un dominio de unión a la hormona (LBD) y un dominio de transactivación que recluta el complejo de transcripción. El DBD contiene dedos de zinc que reconocen secuencias específicas del ADN.
| Receptor | Hormona | Localización en reposo | Forma activa | Genes diana representativos |
|---|---|---|---|---|
| GR (glucocorticoides) | Cortisol, dexametasona | Citoplasma, unido a Hsp90 | Homodímero GR·GR | Genes de gluconeogénesis (PEPCK); genes antiinflamatorios (anexina-1) |
| MR (mineralocorticoides) | Aldosterona | Citoplasma, unido a Hsp90 | Homodímero MR·MR | Transportadores de Na⁺ en túbulo renal (ENaC, Na⁺/K⁺-ATPasa) |
| AR (andrógenos) | Testosterona, DHT | Citoplasma, unido a Hsp90 | Homodímero AR·AR | Genes de síntesis de proteínas musculares; caracteres sexuales secundarios |
| ER (estrógenos) | Estradiol | Núcleo (unido a cromatina) | Homodímero ER·ER | Genes de proliferación celular (ciclinas); proteínas plasmáticas |
| TR (hormonas tiroideas) | T3 (forma activa) | Núcleo (unido a ADN como represor) | Heterodímero TR·RXR | Genes de metabolismo energético (UCP1, Na⁺/K⁺-ATPasa) |
| VDR (vitamina D) | 1,25-dihidroxivitamina D | Núcleo | Heterodímero VDR·RXR | Absorción intestinal de Ca²⁺ (calbindina); metabolismo óseo |
31.2.1. Estructura y estado de reposo
El comportamiento en reposo varía según el tipo de receptor. Los receptores de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos residen en el citoplasma asociados a chaperonas de la familia Hsp90 y Hsp70, que los mantienen en una conformación inactiva pero con alta afinidad por la hormona. Mientras están unidas a las chaperonas, estas proteínas no pueden unirse al ADN ni activar la transcripción.
Los receptores de hormonas tiroideas y de estrógenos, en cambio, ya se encuentran en el núcleo en ausencia de hormona, unidos al ADN, donde actúan como represores activos reclutando correpresores que compactan la cromatina.
El receptor nuclear no es un receptor pasivo que espera en el núcleo. En el caso de los glucocorticoides y andrógenos, está activamente retenido en el citoplasma por chaperonas. La hormona lo libera, y solo entonces el receptor puede actuar como factor de transcripción.
31.2.2. Del citoplasma al núcleo: activación y unión al ADN
Cuando la hormona difunde al citoplasma y se une al LBD del receptor, se producen dos cambios simultáneos: las chaperonas se disocian y el receptor dimeriza con otra subunidad del mismo receptor. El homodímero activo transloca al núcleo a través de los poros nucleares.
En el núcleo, el dímero se une al elemento de respuesta hormonal (HRE), una secuencia palindrómica de unos 15 pares de bases presente en el promotor de los genes diana. La unión al HRE recluta coactivadores con actividad histona acetiltransferasa (como CBP/p300), que remodelan la cromatina y facilitan el acceso de la ARN polimerasa II. El resultado es el aumento de la transcripción de los genes controlados por ese promotor.
Los receptores de hormonas tiroideas y vitamina D no forman homodímeros: forman heterodímeros con el receptor RXR (receptor del ácido 9-cis-retinoico) antes de unirse al HRE.
Los glucocorticoides de uso clínico (dexametasona, prednisona) actúan sobre el receptor GR. El complejo GR-glucocorticoide inhibe la transcripción de genes proinflamatorios (IL-1, IL-6, TNF-α) e induce genes antiinflamatorios como el de la anexina-1. Este es el mecanismo molecular de su potente efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, y también la base de sus efectos adversos con el uso crónico: la inducción de genes de gluconeogénesis hepática y catabolismo proteico explica la hiperglucemia y la miopatía por corticoides.
Además de estos efectos genómicos lentos, algunas hormonas liposolubles tienen efectos no genómicos rápidos mediados por receptores de membrana o por interacción directa con proteínas citoplasmáticas. Los estrógenos, por ejemplo, pueden activar eNOS en el endotelio vascular en segundos, independientemente de la transcripción. Estos efectos no genómicos son objeto de investigación activa pero de menor peso en el temario de primero.
31.3. Insulina y glucagón
Insulina y glucagón son las dos hormonas pancreáticas que regulan el metabolismo energético. Actúan sobre los mismos tejidos diana, principalmente el hígado, pero producen efectos exactamente opuestos. Su mecanismo de acción ilustra con claridad la lógica de la señalización hormonal aplicada al metabolismo.
La secreción de insulina y glucagón, su regulación por el sistema nervioso autónomo y su integración en la respuesta al ayuno, al ejercicio y a la diabetes mellitus se estudian en Fisiología Médica. Este apartado se centra en el mecanismo molecular intracelular de cada una.
31.3.1. Insulina: señal de abundancia energética
La insulina es secretada por las células β del páncreas cuando la glucemia sube, señalizando al organismo que hay nutrientes disponibles. Su receptor (IR) es un receptor tirosina cinasa heterotetrámerica (α₂β₂): las subunidades α extracelulares unen la insulina y las subunidades β transmembrana poseen la actividad cinasa. La unión de la insulina activa la cinasa, que se trans-autofosforila en residuos de tirosina y fosforila proteínas adaptadoras intracelulares (IRS), desencadenando la señal.
Los efectos metabólicos de la insulina en el hígado son tres: activa la síntesis de glucógeno (activando la glucógeno sintasa), inhibe la gluconeogénesis y promueve la lipogénesis. En músculo y tejido adiposo, promueve la translocación del transportador GLUT4 desde compartimentos intracelulares a la membrana plasmática, aumentando la captación de glucosa. En conjunto, la insulina dirige los nutrientes hacia su almacenamiento.
La insulina es la única hormona que provoca la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática. El músculo esquelético y el tejido adiposo dependen de esta acción para captar glucosa en el periodo postprandial. Las células que no dependen de insulina para captar glucosa (neurona, eritrocito, hígado) expresan otros transportadores GLUT constitutivos.
En la diabetes mellitus tipo 1 la destrucción autoinmune de las células β elimina la insulina. Sin insulina, GLUT4 no transloca, el glucógeno no se sintetiza y la gluconeogénesis hepática no se frena: la glucemia sube sin control. La lipólisis masiva sin freno insulínico genera un flujo de ácidos grasos al hígado que desborda la β-oxidación y produce cuerpos cetónicos en exceso, causando cetoacidosis diabética.
31.3.2. Glucagón: señal de ayuno
El glucagón es secretado por las células α del páncreas cuando la glucemia baja, señalizando escasez de nutrientes. Su receptor es un GPCR acoplado a Gs: la unión del glucagón activa Gαs, que estimula la adenilato ciclasa, eleva el AMPc y activa PKA. La vía Gs/AMPc/PKA es exactamente la descrita en T30, aplicada aquí al hepatocito.
Los efectos de PKA en el hígado son los contrarios a los de la insulina: activa la glucógeno fosforilasa (glucogenólisis), inhibe la glucógeno sintasa e induce la transcripción de enzimas gluconeogénicas (PEPCK, glucosa-6-fosfatasa) a través de la fosforilación del factor de transcripción CREB. En el tejido adiposo, PKA activa la lipasa sensible a hormona (HSL), liberando ácidos grasos que llegan al hígado y sirven de sustrato para la β-oxidación y la cetogénesis.
El glucagón actúa principalmente sobre el hígado. El músculo esquelético no expresa receptor de glucagón de forma funcionalmente relevante, por lo que el glucagón no moviliza el glucógeno muscular. El glucógeno muscular solo puede ser utilizado por el propio músculo.
31.3.3. El cociente insulina/glucagón
Insulina y glucagón no actúan de forma aislada: su efecto real depende del equilibrio entre ambas. El cociente insulina/glucagón es el parámetro que determina el estado metabólico del hígado en cada momento.
Cuando el cociente es alto (estado postprandial, insulina dominante), el hígado capta glucosa, sintetiza glucógeno y activa la lipogénesis. Cuando el cociente es bajo (ayuno, glucagón dominante), el hígado produce glucosa por glucogenólisis y gluconeogénesis, y moviliza ácidos grasos para la cetogénesis.
Este equilibrio explica por qué en la diabetes mellitus tipo 2, donde la señalización de insulina es deficiente, el hígado se comporta en modo ayuno incluso tras las comidas: la gluconeogénesis no se frena y la glucemia postprandial se eleva de forma desproporcionada.
| Parámetro | Insulina | Glucagón |
|---|---|---|
| Célula productora | Células β del páncreas | Células α del páncreas |
| Estímulo de secreción | ↑ glucemia (postprandial) | ↓ glucemia (ayuno) |
| Receptor | RTK heterotetrámérico (α₂β₂) | GPCR acoplado a Gs |
| Vía de señalización | IR → IRS → PI3K → Akt | Gs → adenilato ciclasa → AMPc → PKA |
| Glucógeno hepático | ↑ síntesis (activa glucógeno sintasa) | ↑ degradación (activa glucógeno fosforilasa vía PKA) |
| Gluconeogénesis hepática | ↓ (inhibe FOXO1 → ↓ PEPCK, G6Pasa) | ↑ (PKA → CREB → PGC-1α → ↑ PEPCK) |
| Captación de glucosa | ↑ (translocación GLUT4 en músculo y adiposo) | Sin efecto directo (músculo carece de receptor de glucagón) |
| Metabolismo lipídico | ↑ lipogénesis · ↓ lipólisis · ↓ cetogénesis | ↑ lipólisis (HSL vía PKA) · ↑ cetogénesis |
| Estado metabólico | Anabolismo: almacenamiento de nutrientes | Catabolismo: movilización de reservas |
| Cociente I/G | ↑ I/G → anabolismo hepático · ↓ I/G → catabolismo hepático | |
El cociente insulina/glucagón, no la concentración absoluta de ninguna de las dos hormonas, es el regulador del estado metabólico hepático. Un hígado con insulina alta y glucagón bajo sintetiza glucógeno; con glucagón alto e insulina baja, produce glucosa. Esta lógica de cociente es la que se altera en la diabetes y en el ayuno prolongado.
