25.1. Agentes que dañan el ADN
El ADN puede dañarse incluso en condiciones fisiológicas normales. No hace falta una agresión extrema para que aparezcan lesiones: algunas se producen de manera espontánea por el propio funcionamiento celular.
Entre los principales agentes que lesionan el ADN destacan:
- Condiciones metabólicas normales, capaces de producir alteraciones espontáneas de las bases o pérdida de bases.
- Radiaciones ionizantes, como los rayos X o los rayos gamma.
- Radiación ultravioleta, especialmente relevante por su capacidad para producir lesiones entre bases vecinas.
- Radicales libres, sobre todo especies reactivas de oxígeno, que pueden oxidar componentes del ADN.
- Sustancias químicas ambientales, como determinados hidrocarburos o toxinas naturales.
La idea importante aquí es que el ADN está sometido a una agresión continua. La reparación no es una excepción, sino una necesidad permanente.
| Agente | Ejemplos | Efecto general |
|---|---|---|
| Condiciones metabólicas normales | Pérdida espontánea de bases, oxidación | Daño endógeno |
| Radiaciones ionizantes | Rayos X, rayos gamma | Roturas de ADN |
| Radiación ultravioleta | UV-B, UV-C | Lesiones entre bases vecinas |
| Radicales libres | Especies reactivas de oxígeno | Oxidación de bases |
| Sustancias químicas ambientales | Hidrocarburos, aflatoxinas | Lesiones químicas del ADN |
25.2. Tipos de lesiones en el ADN
Las lesiones del ADN pueden adoptar formas muy distintas. Algunas afectan a una sola base; otras alteran la estructura de la doble hélice o incluso rompen una o ambas hebras.
Entre los tipos básicos de daño se incluyen:
- Modificación química de las bases, como desaminación, metilación u oxidación.
- Pérdida de bases, que genera sitios sin base. Afecta preferentemente a las purinas (adenina y guanina), proceso conocido como depurinación espontánea.
- Errores de apareamiento, sobre todo durante la replicación.
- Rotura de una sola hebra, que generalmente puede repararse utilizando la hebra complementaria intacta como molde.
- Roturas de doble hebra, que comprometen la continuidad física de la molécula y requieren mecanismos específicos.
- Uniones covalentes anómalas entre bases, que distorsionan la molécula de ADN.
No todas estas lesiones tienen la misma gravedad. Algunas afectan solo a una base y pueden corregirse con relativa facilidad; otras comprometen regiones más amplias o la continuidad física de la doble hélice.
25.3. Mecanismos de reparación del ADN
La célula dispone de varios mecanismos de reparación. Cada uno está especializado en reconocer y corregir determinados tipos de lesiones. Los principales son:
- reversión directa;
- reparación por escisión de bases (BER);
- reparación por escisión de nucleótidos (NER);
- reparación de apareamientos erróneos (mismatch repair);
- reparación de roturas de doble hebra.
Lo más importante para el estudiante es asociar cada uno de estos sistemas con el tipo de daño que suele corregir.
| Tipo de lesión | Mecanismo principal | Qué debes asociar |
|---|---|---|
| Base modificada o pérdida de base | BER | Lesión pequeña y localizada |
| Lesión voluminosa que distorsiona la hélice | NER | Se elimina un fragmento |
| Error de apareamiento tras replicación | Mismatch repair | Corrige errores de replicación |
| Algunas bases alquiladas | Reversión directa | No corta el ADN |
| Rotura de doble hebra | NHEJ / recombinación homóloga | Lesión estructural grave |
25.3.1. Reversión directa
La reversión directa corrige algunas lesiones sin necesidad de eliminar un fragmento de ADN. En lugar de cortar y reemplazar nucleótidos, la célula revierte directamente la modificación química de la base dañada.
Un ejemplo clásico es la reparación de ciertas guaninas metiladas. En este caso, una enzima transfiere el grupo metilo desde la base alterada hacia sí misma, restaurando la base original. Es un mecanismo muy eficaz, pero tiene una particularidad: la enzima queda inactivada tras realizar esa reacción, por lo que se considera una especie de enzima suicida.
Este mecanismo sirve para entender una idea importante: no toda reparación implica cortar ADN; a veces basta con revertir químicamente la lesión.
25.3.2. Reparación por escisión de bases (BER)
La BER corrige lesiones pequeñas que afectan a bases concretas sin distorsionar demasiado la estructura global de la doble hélice. Es especialmente útil para reparar:
- bases desaminadas;
- bases oxidadas;
- bases metiladas;
- y sitios en los que se ha perdido una base.
Etapas básicas de la BER
- Reconocimiento de la base alterada por una ADN glicosilasa específica.
- Eliminación del residuo anómalo y generación de un punto que debe ser reparado.
- Corte del esqueleto del ADN en la zona dañada.
- Sustitución por el nucleótido correcto mediante una ADN polimerasa.
- Ligadura final por acción de la ADN ligasa.
La BER, por tanto, actúa de forma muy localizada: elimina una lesión puntual y repone la información correcta.
25.3.3. Reparación por escisión de nucleótidos (NER)
La NER se encarga de lesiones más voluminosas, sobre todo aquellas que deforman la doble hélice y dificultan la replicación o la transcripción. Es especialmente importante frente a alteraciones producidas por radiación UV o ciertos compuestos químicos.
A diferencia de la BER, aquí no se elimina solo una base alterada, sino un fragmento de nucleótidos que contiene la lesión.
Etapas básicas de la NER
- Reconocimiento del daño.
- Corte del ADN a ambos lados de la lesión.
- Separación y eliminación del fragmento alterado.
- Relleno del hueco por ADN polimerasas.
- Ligadura final por la ADN ligasa.
Una variante especialmente relevante es la NER acoplada a la transcripción, que actúa sobre genes que están siendo transcritos y cuya lectura ha quedado bloqueada por una lesión.
Relevancia clínica: xeroderma pigmentoso
El xeroderma pigmentoso es el ejemplo clínico más representativo de un fallo en la NER. Se trata de una enfermedad hereditaria en la que mutaciones en genes que codifican proteínas del sistema NER producen una incapacidad para reparar las lesiones inducidas por radiación ultravioleta. Los pacientes presentan una gran sensibilidad a la luz solar, con aparición de lesiones cutáneas y un riesgo marcadamente elevado de cáncer de piel.
Este ejemplo ilustra de forma directa la importancia clínica de los sistemas de reparación del ADN: cuando fallan, las lesiones se acumulan y pueden tener consecuencias graves.
25.3.4. Reparación de apareamientos erróneos
La reparación de apareamientos erróneos o mismatch repair corrige errores de replicación que han escapado al sistema de corrección de la ADN polimerasa. Se trata de errores en los que dos bases no son complementarias de forma adecuada.
Idea general del proceso
- Un complejo proteico reconoce el mal apareamiento.
- El sistema identifica cuál es la hebra recién sintetizada y, por tanto, cuál es la que debe corregirse.
- Se elimina el fragmento incorrecto.
- La ADN polimerasa vuelve a sintetizar la secuencia correcta.
- La ADN ligasa sella la hebra reparada.
Este sistema es muy importante porque reduce el número de errores que podrían fijarse como mutaciones permanentes tras la replicación.
25.3.5. Reparación de roturas de doble hebra
Las roturas que afectan a las dos hebras del ADN son especialmente graves, porque comprometen la continuidad física de la molécula. Para repararlas, la célula utiliza dos estrategias principales.
Unión no homóloga de extremos
La unión no homóloga de extremos une directamente los extremos rotos del ADN. Es un mecanismo útil y rápido, pero puede ser impreciso, porque durante el proceso pueden perderse o modificarse nucleótidos. Esto favorece la aparición de pequeñas deleciones.
Reparación por recombinación homóloga
La recombinación homóloga utiliza una secuencia intacta como molde para restaurar la información perdida. Cuando existe una cromátida hermana disponible, este mecanismo permite una reparación mucho más fiel.
La comparación entre ambos mecanismos es muy importante:
- la unión no homóloga es más rápida pero más propensa a error;
- la recombinación homóloga es más precisa, pero depende de disponer de una secuencia molde adecuada.
