17.1. Fases del ciclo celular
El ciclo celular se divide en dos grandes periodos: la interfase y la fase de división.
17.1.1. Interfase
La interfase es el periodo en el que la célula no se está dividiendo, pero realiza la mayor parte de su actividad metabólica y se prepara para una futura división. Se subdivide en tres fases principales:
- G1 (Gap 1): desde el final de la división hasta el comienzo de la síntesis de ADN.
- S: fase en la que se produce la duplicación del ADN.
- G2 (Gap 2): desde el final de la síntesis de ADN hasta el inicio de la siguiente división.
17.1.2. Fase G0
Además de las fases de la interfase, algunas células pueden salir del ciclo y entrar en G0, un estado en el que dejan de proliferar. Esta salida puede tener dos significados distintos que conviene no confundir.
- La quiescencia es una salida transitoria del ciclo. La célula permanece en G0 pero conserva la capacidad de reentrar en el ciclo ante la señal adecuada. Es el caso, por ejemplo, del hepatocito, que en condiciones normales apenas se divide pero puede proliferar activamente tras una lesión hepática.
- La diferenciación terminal es una salida permanente. La célula ha adquirido un grado de especialización tal que ha perdido definitivamente la capacidad de dividirse. Las neuronas son el ejemplo más representativo.
Ambas situaciones comparten el cese de proliferación, pero su significado biológico y su reversibilidad son completamente distintos.
17.1.3. Fase M
La fase M corresponde a la división celular, que puede ser mitosis o meiosis, según el tipo celular y el contexto biológico. En este tema interesa sobre todo situarla como el momento en que el contenido previamente duplicado se reparte entre las células hijas.
| Fase | Qué ocurre | Contenido de ADN |
|---|---|---|
| G1 | Crecimiento celular y preparación para la síntesis de ADN | 2C |
| S | Duplicación del ADN | 2C → 4C |
| G2 | Preparación para la división celular | 4C |
| M | División celular y reparto del material genético | 4C → 2C |
| G0 | Salida del ciclo con cese de proliferación | 2C |
17.2. Duración del ciclo celular
La duración del ciclo celular es muy variable según el tipo celular. No existe un tiempo universal. Algunas células proliferan muy deprisa, mientras que otras tardan mucho tiempo en volver a dividirse o no lo hacen nunca.
La duración varía enormemente según el tipo celular: algunas células pueden tener ciclos muy rápidos (los embriones de Drosophila, solo 8 minutos), las células epiteliales intestinales se renuevan cada ~24 horas, los hepatocitos tardan aproximadamente un año en dividirse, y las neuronas prácticamente no se dividen.
Esta variabilidad depende, en gran parte, de la permanencia o no en G0. Por eso, G0 no debe entenderse como una simple pausa irrelevante, sino como un elemento decisivo para explicar por qué unos tejidos se regeneran con facilidad y otros no.
17.3. Actividades de síntesis durante el ciclo
Cada fase del ciclo celular se caracteriza por una actividad biosintética distinta. No todas las moléculas se sintetizan en todos los momentos por igual.
17.3.1. Síntesis de ADN
La síntesis de ADN tiene lugar exclusivamente en la fase S. Es el acontecimiento central que permite que la célula reparta después una copia del material genético a cada célula hija.
17.3.2. Síntesis de ARN
La síntesis de ARN ocurre durante la mayor parte del ciclo.
En la fase M, la condensación progresiva de la cromatina dificulta el acceso de la maquinaria transcripcional al ADN, por lo que la transcripción disminuye marcadamente desde la profase y se retoma al final de la división, cuando la cromatina vuelve a descondensarse.
De forma simplificada, puede decirse que la síntesis de ARN «no ocurre» en fase M.
17.3.3. Síntesis de proteínas
La síntesis proteica se mantiene a lo largo del ciclo, aunque las proteínas sintetizadas pueden variar según la fase. Algunas son especialmente relevantes en momentos concretos, como las histonas, que se producen de forma destacada durante la fase S para empaquetar el ADN recién sintetizado.
17.3.4. Síntesis de orgánulos
Los orgánulos, como el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, también se sintetizan y reorganizan a lo largo del ciclo, de manera que puedan repartirse entre las células hijas.
El ciclo celular no consiste solo en “duplicar ADN y dividirse”. Es un proceso global de preparación estructural, metabólica y genética.
| Proceso | Cuándo ocurre | Qué debes recordar |
|---|---|---|
| Síntesis de ADN | Solo en fase S | Duplicación del genoma |
| Síntesis de ARN | Durante casi todo el ciclo, excepto fase M | Disminuye con la cromatina condensada |
| Síntesis de proteínas | Durante la mayor parte del ciclo | Varía según la fase |
| Síntesis de orgánulos | A lo largo del ciclo | Preparación para el reparto celular |
17.4. Contenido de ADN durante el ciclo celular
Una forma muy útil de estudiar el ciclo celular es seguir cómo cambia el contenido de ADN de la célula.
- En G1 el contenido es de 2C.
- En S aumenta progresivamente de 2C a 4C.
- En G2 la célula tiene 4C.
- En la fase M, tras la separación y reparto del material genético, cada célula hija vuelve a quedar con 2C.
La fase G0 se corresponde, en términos de contenido de ADN, con una situación equivalente a G1, es decir, 2C.
Este esquema es muy preguntable y conviene dominarlo bien, porque resume de forma sencilla la lógica del ciclo.
17.5. Proliferación en organismos multicelulares
En los organismos multicelulares no todas las células se comportan igual desde el punto de vista proliferativo. Se distinguen tres grandes tipos de poblaciones celulares:
- Permanentes: células que prácticamente no proliferan, como las neuronas o los miocitos cardíacos.
- Estables: células que normalmente permanecen en reposo, pero pueden proliferar en determinadas circunstancias, como los hepatocitos o algunas células endoteliales.
- Regenerantes: células que se renuevan de manera continua, como muchas células epiteliales o sanguíneas.
Esta clasificación es muy útil porque conecta el ciclo celular con la biología de los tejidos. No todos los tejidos tienen la misma capacidad de renovación ni la misma respuesta frente al daño.
| Tipo de población | Características | Ejemplos |
|---|---|---|
| Permanentes | Prácticamente no proliferan | Neuronas, miocitos cardíacos |
| Estables | Proliferan en circunstancias concretas | Hepatocitos, endotelio |
| Regenerantes | Se renuevan de forma continua | Epitelios, células sanguíneas |
17.6. Proliferación y diferenciación
En general, la proliferación y la diferenciación mantienen una relación inversa. Cuanto más diferenciada está una célula, menor suele ser su capacidad para seguir proliferando. Por el contrario, las células con mayor potencial proliferativo suelen estar menos especializadas.
Esto no significa que la relación sea absoluta en todos los casos, pero sí expresa una idea fundamental: la especialización celular suele acompañarse de una pérdida progresiva de la capacidad de división.
En los tejidos proliferantes pueden distinguirse varios tipos celulares:
- células con capacidad de autorrenovación y mantenimiento;
- células comprometidas con un proceso de diferenciación;
- células ya diferenciadas;
- y células que se aproximan a la involución o a la apoptosis.
Las células madre y su papel en la renovación tisular se desarrollan con más detalle en el tema correspondiente. Aquí interesa retener la idea de que la proliferación de un tejido depende de una jerarquía celular, no de que todas las células tengan la misma capacidad de división.
17.7. Factores que regulan la proliferación celular
La proliferación celular no depende solo del programa interno de la célula. También está regulada por señales externas.
17.7.1. Factores de crecimiento
Los factores de crecimiento son proteínas o péptidos que se unen a receptores celulares y transmiten señales que favorecen la proliferación. Existen muchos tipos, con acciones más o menos específicas según el tejido.
17.7.2. Hormonas
Las hormonas también pueden modular la proliferación. Algunas actúan de forma parecida a los factores de crecimiento, aunque suelen originarse a distancia del tejido sobre el que actúan. Las hormonas esteroideas, además, pueden atravesar la membrana e influir directamente desde el interior celular.
17.7.3. Contacto con la matriz extracelular
En muchos casos, la proliferación requiere que la célula mantenga contacto con la matriz extracelular. La interacción con esta matriz es una señal importante para la supervivencia y la división celular.
17.7.4. Contacto con células vecinas
El contacto con células vecinas suele actuar como freno a la proliferación. Cuando ese contacto se pierde, pueden activarse señales que favorezcan la replicación celular.
Este equilibrio entre señales estimuladoras e inhibidoras mantiene estable el número de células de un tejido.
17.8. Control del ciclo celular
La progresión por el ciclo celular no es automática. La célula dispone de mecanismos de vigilancia que comprueban si se han cumplido correctamente los requisitos necesarios para pasar de una fase a otra. Si algo falla, el ciclo puede detenerse temporalmente.
Uno de los puntos más importantes en mamíferos es el punto de restricción, situado en la G1 tardía. Es el momento en que la célula evalúa si dispone de las condiciones necesarias para comprometerse con la replicación del ADN. Si las señales son favorables, la célula avanza hacia la fase S; si no, puede detenerse o salir al estado G0.
La idea central es que el ciclo celular está sometido a puntos de control, que aseguran que la célula:
- solo replique su ADN cuando esté preparada;
- no avance si existe daño o si faltan señales adecuadas;
- y no se divida hasta completar correctamente la fase anterior.
17.8.1. Los tres checkpoints principales
El ciclo celular tiene tres puntos de control principales, cada uno vigilando un aspecto diferente del estado celular:
- El checkpoint G1/S evalúa el tamaño celular, la disponibilidad de nutrientes y la integridad del ADN antes de comprometerse con la replicación. Es el más importante en células de mamíferos. Corresponde al punto de restricción. Si el ADN está dañado, la célula detiene el ciclo en G1 para repararlo o, si el daño es irreparable, activa la apoptosis.
- El checkpoint intraS vigila la replicación del ADN mientras ocurre. Si las horquillas de replicación se detienen o el ADN se daña durante la fase S, el checkpoint detiene la síntesis hasta que el problema se resuelve.
- El checkpoint G2/M verifica que el ADN se ha replicado completamente y sin errores antes de permitir la entrada en mitosis. También comprueba que el tamaño celular es suficiente.
17.8.2. La proteína Rb
La proteína del retinoblastoma (Rb) es el regulador central del checkpoint G1/S. En G1 temprana, Rb está hipofosforilada y actúa como freno del ciclo — se une al factor de transcripción E2F y bloquea la transcripción de los genes necesarios para entrar en fase S.
Cuando las condiciones son favorables, el complejo ciclina D/CDK4-6 fosforila a Rb, liberando E2F. E2F libre activa la transcripción de genes que permiten la replicación del ADN — la célula supera el punto de restricción y se compromete con la fase S.
Las mutaciones en Rb son frecuentes en tumores: sin freno, la célula prolifera sin control.
- Rb hipofosforilada = freno activo = célula en G1.
- Rb hiperfosforilada (por ciclina D/CDK4-6) = freno liberado = célula avanza hacia S.
17.8.3. La proteína p53
La proteína p53 es el regulador central de la respuesta al daño en el ADN. En condiciones normales, p53 se mantiene a niveles muy bajos porque se degrada rápidamente. Cuando el ADN se daña (p. ej. por radiación, errores de replicación o agentes genotóxicos), p53 se estabiliza y acumula.
p53 actúa como factor de transcripción y activa la expresión de p21, un inhibidor de CDK (CKI) que bloquea el complejo ciclina E/CDK2 necesario para avanzar a fase S. El resultado es un arresto en G1 que da tiempo a la maquinaria de reparación.
Si el daño es irreparable, p53 activa la vía de la apoptosis, es decir, la célula se elimina antes de que los errores se propaguen.
El gen TP53 es el gen supresor de tumores más frecuentemente mutado en cáncer humano — está alterado en más del 50% de todos los tumores. Sin p53 funcional, las células con ADN dañado no se detienen ni se eliminan — acumulan mutaciones y evolucionan hacia la malignidad. Por eso p53 recibe el nombre de "guardián del genoma".
17.9. Ciclinas y CDK
El control molecular del ciclo celular depende en gran parte de las quinasas dependientes de ciclina o CDK.
Estas proteínas quinasa solo se activan cuando se unen a una ciclina. Una vez formado el complejo ciclina-CDK, se fosforilan proteínas diana que permiten avanzar a la siguiente fase del ciclo. Cuando la ciclina se degrada, la actividad del complejo desaparece.
Por tanto, el funcionamiento básico puede resumirse así:
- se sintetiza la ciclina;
- la ciclina se une a su CDK correspondiente;
- el complejo se activa;
- se desencadena la transición de fase;
- la ciclina se degrada;
- la actividad cesa.
En humanos existen ocho ciclinas principales, cada una activa en un momento específico del ciclo:
| Complejo | Fase activa | Función principal | Regulado por |
|---|---|---|---|
| Ciclina D / CDK4-6 | G1 | Fosforila Rb → libera E2F → genes de fase S | Factores de crecimiento (mitógenos) |
| Ciclina E / CDK2 | G1/S | Completa la fosforilación de Rb · inicio de replicación | Punto de restricción superado |
| Ciclina A / CDK2 | Fase S | Progresión de la replicación del ADN | Disponibilidad de Ciclina A |
| Ciclina A / CDK1 | G2/M | Preparación para la entrada en mitosis | Acumulación de Ciclina A |
| Ciclina B / CDK1 (MPF) | G2/M | Entrada en mitosis: condensación cromosómica, desaparición de envoltura nuclear, formación del huso | Activación del MPF |
El MPF (Factor Promotor de la Maduración) es el complejo ciclina B/CDK1. Es el principal responsable de la entrada en mitosis. Su activación desencadena la condensación de los cromosomas, la desaparición de la envoltura nuclear y la formación del huso mitótico.
La progresión del ciclo celular depende de la formación y destrucción sucesiva de los complejos de ciclinas-CDK. Sin ciclina no hay actividad CDK.
