24.1. Variación genética y tipos de locus
Dentro de una especie, los cromosomas equivalentes comparten la misma organización general, aunque pueden presentar pequeñas diferencias de secuencia. Esas diferencias explican parte de la diversidad genética entre individuos.
Cuando analizamos una región concreta del genoma, hablamos de locus para referirnos a la posición que ocupa un gen o una secuencia en un cromosoma. Según el grado de variación presente en la población, se pueden distinguir varios tipos de locus:
- Locus monomórfico: presenta una sola forma predominante en la especie.
- Locus dimórfico: presenta dos variantes principales.
- Locus polimórfico: presenta varias formas o variantes dentro de la población.
Las distintas formas que puede presentar un mismo gen en un mismo locus reciben el nombre de alelos. En organismos diploides, cada individuo posee dos alelos para cada locus autosómico, uno heredado de cada progenitor.
Esta idea es importante porque la variación genética no se estudia solo como “cambios del ADN”, sino también como diferencias entre alelos presentes en la población.
| Concepto | Qué significa | Qué debes recordar |
|---|---|---|
| Variación genética | Diferencias en el ADN entre individuos de una misma especie | Base de la diversidad biológica |
| Polimorfismo | Variante genética frecuente en la población | No implica enfermedad por sí mismo |
| Mutación | Cambio en el material genético | Puede ser neutra o patológica |
| Locus | Posición que ocupa un gen o una secuencia en un cromosoma | Es una localización |
| Alelo | Forma alternativa de un gen en un mismo locus | Cada individuo diploide tiene dos |
24.2. Polimorfismos genéticos
Un polimorfismo genético es una variante del ADN que aparece con una frecuencia relativamente alta en la población. De forma clásica, se suele considerar polimorfismo cuando una variante está presente en al menos el 1% de la especie o población estudiada.
Esta definición tiene una idea de fondo muy útil: no toda variante genética es excepcional o necesariamente patológica. Muchas forman parte de la variabilidad normal de la especie humana.
24.2.1. Herencia de los polimorfismos
Los polimorfismos se transmiten de forma hereditaria y pueden dar lugar a distintos genotipos y, en algunos casos, a distintos fenotipos. Cuando en un mismo locus existen tres o más alelos posibles en la población, se habla de alelismo múltiple o de serie multialélica.
En una especie diploide, cada individuo solo puede tener dos alelos en ese locus, pero en el conjunto de la población puede existir un número mucho mayor de combinaciones. Esto explica por qué ciertos caracteres muestran una gran diversidad.
Un ejemplo clásico es el sistema de grupos sanguíneos ABO, en el que distintas variantes alélicas producen fenotipos diferentes sin que ello implique enfermedad en condiciones normales.
24.2.2. Tipos generales de polimorfismos
Desde un punto de vista didáctico, los polimorfismos pueden agruparse en tres categorías principales.
- Los heteromorfismos son variantes que afectan a regiones extensas del genoma —a veces de millones de pares de bases— localizadas en zonas de heterocromatina condensada que no se expresan. Al no participar en la síntesis de ningún producto génico, no tienen consecuencias funcionales ni para el individuo ni para su descendencia.
- Los polimorfismos proteicos son variantes en las que distintos alelos de un mismo locus producen formas diferentes pero plenamente funcionales de una proteína. El ejemplo clásico es el sistema de grupos sanguíneos ABO: los distintos alelos codifican enzimas que modifican la superficie del eritrocito de formas distintas, sin que ello implique patología en condiciones normales.
- Los polimorfismos en la secuencia del ADN se detectan directamente a nivel molecular, sin necesidad de observar un producto proteico diferente. Pueden ser intragénicos —situados en promotores, exones, intrones u otras regiones del propio gen— o extragénicos, cuando se localizan fuera de los genes
Idea: un polimorfismo es una variante frecuente, y su presencia no implica por sí sola patología.
24.3. Mutación
Una mutación es una alteración del material genético. Puede afectar a la secuencia del ADN, al número de cromosomas o a fragmentos de distinto tamaño del genoma.
A diferencia del polimorfismo, el término mutación suele emplearse de forma más general para describir un cambio genético sin que eso signifique siempre, por sí solo, gravedad clínica. Sin embargo, en la práctica docente muchas veces se usa para referirse a variantes menos frecuentes y con posible repercusión funcional o patológica.
La diferencia entre polimorfismo y mutación no debe entenderse como una oposición absoluta entre “normal” y “patológico”. En realidad, depende de varios factores:
- la frecuencia de la variante;
- la región afectada;
- el efecto sobre el gen o la proteína;
- y su repercusión biológica o clínica.
24.4. Clasificación de las mutaciones según la célula afectada
Una forma muy importante de clasificar las mutaciones es según el tipo de célula en la que aparecen.
24.4.1. Mutaciones germinales
Las mutaciones germinales afectan a células de la línea germinal o a sus precursores y pueden pasar a la descendencia a través de los gametos. Si el cigoto se forma a partir de un gameto portador de la mutación, esa alteración estará presente en todas o en gran parte de las células del nuevo individuo.
Por eso, las mutaciones germinales tienen interés especial en genética médica: son las que pueden dar lugar a enfermedades hereditarias o a variantes heredables dentro de una familia.
24.4.2. Mutaciones somáticas
Las mutaciones somáticas aparecen en células no germinales, es decir, en cualquier célula del cuerpo durante el desarrollo o la vida adulta. Solo afectan a la célula mutada y a sus descendientes celulares. No suelen transmitirse a la descendencia.
Su efecto depende mucho del momento en que ocurren. Si aparecen muy temprano en el desarrollo, el territorio celular afectado será mayor. Esto puede originar un mosaicismo genético, en el que un mismo individuo presenta dos o más líneas celulares con genotipos distintos derivadas del mismo cigoto.
Esta idea es especialmente importante para entender algunos tumores, ciertas enfermedades del desarrollo y algunas alteraciones limitadas a tejidos concretos.
Un ejemplo conocido es el síndrome de Turner en mosaico, en el que algunas células tienen la dotación cromosómica habitual y otras presentan la alteración característica del síndrome, con manifestaciones clínicas variables según la proporción de cada línea celular.
24.5. Clasificación de las mutaciones según su tamaño
Las mutaciones también pueden clasificarse por la magnitud del cambio genético.
24.5.1. Mutaciones grandes o anomalías cromosómicas
Afectan a fragmentos amplios del genoma o al número de cromosomas. Dentro de este grupo se incluyen alteraciones como:
- trisomías;
- monosomías;
- deleciones, duplicaciones, inversiones o translocaciones de gran tamaño.
Estas alteraciones suelen tener repercusiones más amplias porque afectan a muchos genes o a la dotación cromosómica global.
24.5.2. Mutaciones pequeñas o puntuales
Son cambios de menor tamaño que afectan a una o pocas bases del ADN. Entre ellas destacan:
- sustitución de una base por otra;
- deleción de una o varias bases;
- inserción de una o varias bases.
Aunque se llamen “pequeñas”, sus consecuencias pueden ser muy variables: desde no producir ningún efecto hasta alterar de forma grave la proteína sintetizada.
| Criterio | Tipo | Características |
|---|---|---|
| Según la célula afectada | Germinal | Puede transmitirse a la descendencia |
| Según la célula afectada | Somática | Afecta solo a la célula mutada y a sus descendientes |
| Según el tamaño | Grande | Afecta a cromosomas completos o a fragmentos amplios |
| Según el tamaño | Pequeña o puntual | Afecta a una o pocas bases del ADN |
24.6. Mutaciones por sustitución, deleción e inserción
24.6.1. Sustitución
Consiste en el reemplazo de una base nitrogenada por otra. Puede ocurrir de dos formas principales:
- Transición: sustitución entre bases del mismo tipo químico
- purina por purina
- pirimidina por pirimidina
- Transversión: sustitución entre bases de distinto tipo
- purina por pirimidina
- pirimidina por purina
Las transiciones son más frecuentes que las transversiones en el genoma humano.
24.6.2. Deleción
Consiste en la pérdida de una o varias bases de la secuencia de ADN.
24.6.3. Inserción
Consiste en la incorporación de una o varias bases nuevas a la secuencia.
Las deleciones e inserciones pueden ser especialmente importantes si alteran el número de nucleótidos en una cantidad no múltiplo de tres, porque entonces modifican la pauta de lectura del ARN mensajero y, con ello, la secuencia de aminoácidos de la proteína.
| Tipo de cambio | En qué consiste | Consecuencia posible |
|---|---|---|
| Sustitución | Una base es reemplazada por otra | Silenciosa o no silenciosa |
| Deleción | Se pierde una o varias bases | Puede alterar la pauta de lectura |
| Inserción | Se añade una o varias bases | Puede alterar la pauta de lectura |
| Expansión | Aumento anómalo de secuencias repetidas | Asociada a algunas enfermedades |
24.7. Consecuencias funcionales de las mutaciones
No todas las mutaciones producen el mismo efecto sobre el producto génico. De forma general, pueden distinguirse varios resultados posibles.
24.7.1. Mutaciones silenciosas
Son cambios que no alteran el aminoácido final incorporado a la proteína o no modifican de forma apreciable su función. Esto es posible porque el código genético es degenerado, es decir, varios codones pueden codificar el mismo aminoácido.
24.7.2. Mutaciones no silenciosas
Son las que sí modifican la secuencia o la función de la proteína. Entre sus efectos posibles están:
- cambio de un aminoácido por otro;
- aparición prematura de una señal de terminación;
- pérdida de la señal normal de terminación;
- alteración de la pauta de lectura;
- modificación del inicio o del procesamiento del producto génico.
La repercusión final depende de dónde ocurra el cambio y de la importancia funcional de la región afectada.
24.8. Otras formas de variación mutacional
Además de las mutaciones clásicas por sustitución, deleción o inserción, existen otros mecanismos de alteración genética relevantes.
24.8.1. Mutaciones insercionales
Se producen cuando una secuencia se inserta dentro del ADN, alterando la integridad de una región génica o reguladora. Algunos elementos móviles o secuencias derivadas de retrotransposición pueden actuar de esta forma.
24.8.2. Expansión de repeticiones
En algunos casos, determinadas secuencias cortas repetidas, como algunos trinucleótidos, pueden expandirse anómalamente. Este mecanismo está implicado en varias enfermedades hereditarias.
24.8.3. Puntos calientes de mutación
Algunas regiones del genoma muestran una mayor predisposición a sufrir cambios y se conocen como hot spots o puntos calientes de mutación.
