15.1. El cromosoma como unidad estructural del genoma
Cromosoma: estructura responsable del almacenamiento, transmisión y expresión de la información genética. En él se encuentran los genes.
El material genético no tiene la misma forma a lo largo de la vida de la célula. En interfase, el ADN aparece como una maraña de filamentos extendidos que constituye la cromatina. Cuando la célula entra en división, esa cromatina se condensa progresivamente hasta formar el cromosoma metafásico, compacto y visible al microscopio óptico. La cromatina y el cromosoma no son estructuras distintas: son dos estados morfológicos del mismo material.
El cromosoma se estudia convencionalmente en metafase porque es la fase en que alcanza su máxima condensación. Para detener las divisiones en ese punto se utiliza la colchicina, un alcaloide que impide la polimerización de los microtúbulos y desorganiza el huso acromático, bloqueando la mitosis en metafase.
Para funcionar correctamente, todo cromosoma eucariota necesita tres secuencias estructurales esenciales:
- Los telómeros ocupan los extremos del cromosoma y protegen la integridad de los extremos del ADN.
- El origen de replicación es el punto desde el que se inicia la copia del ADN.
- El centrómero es la región de unión al huso acromático durante la división; su posición determina la morfología del cromosoma.
Todo cromosoma eucariota requiere tres secuencias funcionales mínimas: telómeros, origen de replicación y centrómero. Sin cualquiera de ellas, el cromosoma no puede mantenerse ni segregarse correctamente.
15.2. Morfología del cromosoma metafásico
15.2.1. Posición del centrómero y clasificación
El centrómero divide el cromosoma en dos brazos. Los brazos cortos se denominan brazo p y los largos brazo q. La relación entre la longitud del brazo largo y la longitud total del cromosoma define el índice centromérico, que permite clasificar los cromosomas de forma objetiva.
Según la posición del centrómero los cromosomas se clasifican en tres tipos:
- Metacéntricos: el centrómero ocupa una posición central, de modo que los dos brazos tienen la misma longitud (p = q).
- Submetacéntricos: el centrómero está desplazado hacia uno de los extremos, y el brazo p es más corto que el q (p < q).
- Acrocéntricos: el centrómero está muy próximo a un extremo, dejando un brazo p extremadamente corto (p <<<< q).
| Tipo | Posición del centrómero | Relación de brazos |
|---|---|---|
| Metacéntrico | Central | p = q |
| Submetacéntrico | Desplazado | p < q |
| Acrocéntrico | Muy próximo a un extremo | p <<<< q |
15.2.2. Constricciones primaria y secundaria. Satélites
En las cromátides se distinguen dos tipos de constricciones, es decir, adelgazamientos locales de la fibra.
- La constricción primaria corresponde al centrómero y está presente en todos los cromosomas.
- La constricción secundaria aparece solo en algunos cromosomas, siempre en la misma localización y de forma simétrica en ambas cromátides. No debe confundirse con el centrómero: no tiene función en la segregación.
En el ser humano, las constricciones secundarias se encuentran exclusivamente en los cinco cromosomas acrocéntricos: 13, 14, 15, 21 y 22. En esas regiones se localizan los organizadores nucleolares, secuencias de ADN que codifican el ARNr y dan origen al nucléolo.
Los satélites son pequeños segmentos de cromatina que quedan distal a la constricción secundaria en los cromosomas acrocéntricos.
15.2.3. El cariotipo: número de cromosomas y dotación
El número de cromosomas es una característica fija de cada especie. En el ser humano son 46 cromosomas en las células somáticas, organizados en 23 pares: la dotación es diploide (2n). Los gametos contienen la mitad, 23 cromosomas: dotación haploide (n).
A modo de referencia comparativa: Ascaris tiene 1 cromosoma, la mariposa 190, y los mamíferos entre 15 y 50. El número de cromosomas no guarda relación directa con la complejidad del organismo.
15.3. Composición química
El cromosoma está formado por tres tipos de moléculas:
- ADN: cada cromátide contiene una única molécula de ADN de doble hélice. En interfase hay una molécula por cromosoma; tras la replicación, en metafase, hay dos moléculas, una por cromátide.
- Proteínas: son el componente proteico más abundante. Se dividen en dos grandes grupos:
- Las histonas son proteínas básicas de función estructural, muy conservadas en la evolución, que organizan el ADN en el nucleosoma.
- Las proteínas no histonas incluyen tanto proteínas estructurales como funcionales implicadas en replicación, reparación, modificación del ADN, transcripción y regulación génica.
- ARN: no es un componente estable del cromosoma. Lo que se detecta son restos de transcritos primarios (ARNhn) en proceso de síntesis o procesamiento.
15.3.1. Las histonas
Las histonas son proteínas pequeñas, ricas en aminoácidos básicos (lisina y arginina), cuya carga positiva les permite interaccionar con el ADN cargado negativamente. Existen cinco tipos: H1, H2A, H2B, H3 y H4.
Las histonas H2A, H2B, H3 y H4 forman el octámero nucleosómico: dos copias de cada una se ensamblan en un núcleo proteico alrededor del cual se enrolla el ADN. Son las más conservadas en la evolución, especialmente H3 y H4. Casi todos sus aminoácidos interaccionan con el ADN.
La química de la interacción ADN-histona, las modificaciones postraduccionales de las colas de histonas y su papel en la regulación de la expresión génica se estudian en detalle en niveles estructurales de los ácidos nucleicos de Bioquímica y Biología molecular.
La histona H1 no forma parte del octámero. Se une al nucleosoma desde el exterior, a través de su dominio globular, y sus dos brazos (extremos N-terminal y C-terminal) contactan con los tramos de ADN adyacentes. Su función es compactar la cromatina al nivel de la fibra de 30 nm, no al de la fibra nucleosómica.
La histona H1 es la más variable evolutivamente de las cinco, lo que refleja su papel regulador más que puramente estructural.
15.4. Organización molecular: niveles de compactación
El cromosoma 22 humano tiene una longitud de 2 µm en metafase, pero la molécula de ADN que contiene mide 1,5 cm extendida. Para que quepa en el núcleo, el ADN se pliega en cuatro niveles jerárquicos de compactación, alcanzando un factor total de unas 10.000 veces.
La compactación del ADN no es solo un problema de espacio: la forma en que una región del ADN está plegada determina directamente la accesibilidad de sus genes y, por tanto, si pueden transcribirse o no.
15.4.1. Primer nivel: nucleosoma y fibra de 11 nm
El primer nivel de compactación es el nucleosoma. El ADN se enrolla 1,65 vueltas hacia la izquierda alrededor del octámero de histonas (H2A, H2B, H3, H4 × 2). La fibra resultante tiene un diámetro de 11 nm y recibe el nombre de fibra nucleosómica o «collar de perlas», por el aspecto que presenta al microscopio electrónico: nucleosomas esféricos conectados por tramos de ADN espaciador.
Los tramos de ADN espaciador entre nucleosomas son ocupados por otras proteínas no histonas, como complejos remodeladores de la cromatina. Estos complejos pueden alterar la unión del nucleosoma al ADN, haciéndola más laxa y permitiendo el acceso de la maquinaria de transcripción o replicación. Cambios en las histonas H2A y H2B participan en esta remodelación; H3 y H4, en cambio, no modifican su configuración.
El ensamblaje del nucleosoma, el papel de las variantes de histonas y los mecanismos moleculares de remodelación de la cromatina se desarrollan en niveles estructurales de los ácidos nucleicos de Bioquímica y Biología Molecular.
15.4.2. Segundo nivel: fibra de 30 nm
La fibra de 11 nm se compacta en una estructura helicoidal de 30 nm de diámetro. Este nivel requiere la participación de la histona H1: su dominio globular se une al octámero, y sus dos brazos contactan con los nucleosomas adyacentes, estabilizando el enrollamiento. Las colas N-terminales de las histonas del nucleosoma también contribuyen a las interacciones entre nucleosomas vecinos.
La fibra de 30 nm es la que se observa con más frecuencia al microscopio electrónico en células en interfase. Su grosor no es completamente uniforme porque los tramos de ADN espaciador, donde se sitúan proteínas no nucleosómicas, interrumpen localmente la regularidad de la espiral.
15.4.3. Tercer nivel: bucles y fibra de 300 nm
La fibra de 30 nm se asocia con proteínas no histonas que la anclan formando bucles de tamaño variable. Estos bucles no son aleatorios: se forman siempre de la misma manera, determinados por los dominios de cromatina y los genes que contienen. La estructura resultante tiene una anchura de 300 nm.
15.4.4. Cuarto nivel: cromosoma mitótico (700 nm)
La fibra de 300 nm se enrolla en espiral alrededor de un eje proteico no histónico, alcanzando un diámetro de 700 nm, que corresponde al grosor de una cromátide. El cromosoma final, formado por dos cromátides, tiene un diámetro de 1.400 nm. En este estado, el ADN está completamente inaccesible: la cromatina está inactiva.
| Nivel | Estructura | Diámetro | Componente clave |
|---|---|---|---|
| 1º | Nucleosoma / fibra nucleosómica | 11 nm | Octámero H2A-H2B-H3-H4 |
| 2º | Fibra solenoide | 30 nm | Histona H1 |
| 3º | Bucles de cromatina | 300 nm | Proteínas no histonas |
| 4º | Cromosoma mitótico | 700 nm (cromátide) | Eje proteico no histónico |
15.5. Cromosomas especiales
Los cromosomas de la mayoría de células somáticas humanas en interfase no permiten observar la transcripción directamente: el núcleo muestra un granulado sin estructura aparente. Sin embargo, en otras especies existen cromosomas de morfología especial que han resultado fundamentales para entender cómo se organiza y regula la transcripción.
15.5.1. El cromosoma plumoso
Los cromosomas plumosos son cromosomas gigantes, visibles al microscopio óptico e incluso a simple vista, que se encuentran en los ovocitos de anfibios. Miden entre 1.200 y 1.500 µm y se encuentran detenidos en la profase de la primera división meiótica (estadio de diploteno), de modo que están presentes como bivalentes: cuatro cromátides unidas por quiasmas.
Su estructura consiste en un eje de cromatina condensada del que emergen lateralmente bucles de cromatina descondensada. Los bucles representan regiones activas de transcripción: cada uno puede contener entre 1 y 7 genes. Cuando la cromatina de un bucle se transcribe, los transcritos nacientes se acumulan progresivamente desde el extremo proximal al distal, formando una estructura en árbol de Navidad visible al microscopio.
En el cromosoma plumoso, la cromatina condensada (cromomérica) está inactiva y la descondensada (bucles) está activa. Cuando una región se descondensa en una cromátide, la región equivalente de la otra cromátide también lo hace, de forma coordinada.
Las proteínas asociadas al ADN del eje forman la denominada matriz del cromosoma.
15.5.2. El cromosoma politénico
Los cromosomas politénicos son cromosomas interfásicos que se encuentran en las glándulas salivares de las larvas de dípteros como Drosophila melanogaster. Se originan porque las células de esas glándulas son gigantes y sus cromosomas se replican repetidamente sin que se produzca división celular. Las cromátides resultantes permanecen unidas lateralmente, formando cromosomas con hasta 1.024 cromátidas (10 rondas de replicación sin división).
Su aspecto al microscopio es el de una estructura muy gruesa con un patrón característico de bandas transversales. Las bandas más oscuras corresponden a regiones de cromatina más condensada; las interbandas, más claras, corresponden a cromatina menos condensada. Cuando una región se activa para transcribir, todas las cromátidas se descondensan simultáneamente en ese punto, originando una estructura hinchada denominada puff.
Los cromosomas politénicos han sido herramientas históricamente fundamentales en genética: su patrón de bandas es tan reproducible que permitió construir los primeros mapas citológicos de cromosomas y localizar genes en posiciones físicas concretas.
