29.1. Tipos de comunicación intercelular y células secretoras
Las células del organismo se comunican entre sí mediante distintos sistemas de señalización, que se diferencian principalmente por la distancia a la que actúan y el mecanismo de transporte de la señal:
| Tipo | Mecanismo | Ejemplo |
|---|---|---|
| Nervioso | Potencial de acción + neurotransmisor en sinapsis | Motoneurona → músculo |
| Endocrino | Hormona liberada a sangre; actúa a distancia | Insulina pancreática → células musculares |
| Neuroendocrino | Neurona libera neurohormona a sangre | Hipotálamo → hipófisis → órganos diana |
| Paracrino | Sustancia difunde al LEC y actúa sobre células vecinas | Prostaglandinas en inflamación |
| Autocrino | La célula secreta una sustancia que actúa sobre sí misma | Factores de crecimiento en células tumorales |
Además de las células secretoras que participan en la comunicación, existen las células exocrinas, que vierten sus productos al exterior del organismo o a cavidades comunicadas con él (saliva, sudor, enzimas digestivas) sin función de señalización intercelular sistémica.
29.2. Clasificación de las células secretoras
Las células secretoras se clasifican funcionalmente en dos grandes grupos:
- Neurosecretoras: sintetizan y liberan neurohormonas de carácter proteico que acceden a la sangre y actúan sobre células diana distantes. Son el vínculo entre el sistema nervioso y el endocrino. El ejemplo paradigmático es el eje hipotálamo-hipofisario: el hipotálamo libera neurohormonas que regulan la hipófisis, que a su vez regula las glándulas periféricas. La actividad eléctrica (potencial de acción) es determinante para su liberación. Muchas neurohormonas pueden actuar también como neurotransmisores según el contexto.
- Glandulares: pueden ser endocrinas (vierten hormonas a sangre) o exocrinas (vierten al exterior). Se organizan en estructuras unicelulares (reguladas predominantemente por la vía endocrina) o multicelulares (con mayor peso de la regulación nerviosa).
29.3. Relación entre sistema nervioso y sistema endocrino
El sistema nervioso y el endocrino son los dos principales sistemas de adaptación del organismo a los cambios del entorno. Comparten varias características:
- Tanto neuronas como células endocrinas son secretoras.
- Ambas pueden despolarizarse y generar potenciales de acción.
- Algunos neurotransmisores actúan también como hormonas y viceversa.
- Ambos sistemas requieren receptores específicos en la célula diana.
- Muchos estímulos activan ambos sistemas simultáneamente, potenciando la respuesta y facilitando la recuperación de la homeostasis.
La distinción entre sistema nervioso y endocrino es funcional y didáctica, no absoluta. En la práctica, ambos forman un sistema neuroendocrino integrado bajo la coordinación del hipotálamo.
29.4. Secreción regulada vs. constitutiva: vesículas y procesamiento
- Secreción regulada: las proteínas sintetizadas se almacenan en vesículas de secreción recubiertas de clatrina y se liberan únicamente cuando llega un estímulo específico (nervioso, hormonal o metabólico). Es el mecanismo de las células endocrinas y de muchas células exocrinas. Permite acumular grandes reservas y liberar el producto de forma rápida y coordinada.
- Secreción constitutiva: la exocitosis ocurre de forma continua, independientemente de la presencia de estímulo. Las vesículas viajan desde el aparato de Golgi hasta la membrana plasmática sin revestimiento de clatrina y sin señal de retención. Es el mecanismo de los hepatocitos para secretar proteínas plasmáticas (albúmina, factores de coagulación) y de las células que secretan proteínas de la matriz extracelular.
Los revestimientos de vesículas tienen funciones distintas según el trayecto: COP-II recubre las vesículas de tráfico anterógrado (RE → Golgi); COP-I recubre las vesículas de tráfico retrógrado (Golgi → RE, recuperación de proteínas residentes). La clatrina recubre las vesículas de secreción regulada y las de endocitosis. La secreción constitutiva desde el Golgi a la membrana plasmática usa vesículas sin revestimiento clásico bien definido.
En las células con secreción regulada coexisten dos poblaciones de vesículas:
- Vesículas inmaduras: contienen la prohormona inactiva (ej. proinsulina); se forman en la cara trans del aparato de Golgi.
- Vesículas maduras: contienen la hormona activa ya procesada (ej. insulina); acumulan la hormona junto a enzimas proteolíticas que terminan el procesamiento durante la maduración, y se sitúan cerca de la membrana plasmática esperando el estímulo de exocitosis.
La mayoría de proteínas de secreción se sintetizan como precursores inactivos (proproteínas o prohormonas) que son procesados proteolíticamente. En el caso de la insulina, una endoproteasa elimina el péptido C de la proinsulina durante la maduración de la vesícula, dejando las cadenas A y B unidas por puentes disulfuro para formar la hormona activa. El péptido C se cosecreta con la insulina en cantidades equimolares y es un marcador clínico de secreción endógena de insulina.
29.4.1. Maquinaria de exocitosis: proteínas SNARE
La fusión de la vesícula de secreción con la membrana plasmática requiere una maquinaria proteica específica denominada SNARE (Soluble NSF Attachment Protein Receptors).
- Las v-SNARE (principalmente VAMP/sinaptobrevina) están en la membrana de la vesícula.
- Las t-SNARE (sintaxina y SNAP-25) están en la membrana plasmática diana.
Cuando la vesícula se aproxima a la membrana, las v-SNARE y las t-SNARE se enrollan entre sí formando un complejo helicoidal de cuatro hélices que actúa como un mecanismo de cremallera: al enrollarse, acercan las dos membranas hasta fusionarlas.
En la secreción regulada, este proceso está bloqueado en condiciones basales por proteínas inhibidoras. El Ca²⁺ actúa sobre la sinaptotagmina (el sensor de Ca²⁺ de la vesícula), que al unir Ca²⁺ desinhibe el complejo SNARE y permite la fusión.
La toxina botulínica (Botox) es una metaloproteasa que escinde específicamente las proteínas SNARE (SNAP-25 y VAMP) en las terminaciones nerviosas colinérgicas, bloqueando la exocitosis de acetilcolina en la unión neuromuscular. El resultado es parálisis flácida.
En dosis controladas se usa terapéuticamente en distonías, espasticidad y arrugas de expresión.
29.5. Acoplamiento excitación-secreción: el modelo de la insulina
El acoplamiento excitación-secreción en células endocrinas sigue el mismo principio que en la sinapsis química. Un estímulo exterior se convierte en un aumento de Ca²⁺ intracelular que desencadena la exocitosis. La célula β pancreática es el modelo mejor caracterizado.
El transportador GLUT-2 tiene una afinidad por la glucosa deliberadamente baja (Km ~15-20 mM), lo que hace que su actividad sea proporcional a la glucemia en el rango fisiológico:
- A glucemia normal (~5 mM) la captación es escasa.
- A glucemia elevada la captación aumenta proporcionalmente.
Este diseño convierte a la célula β en un sensor de glucosa. La tasa de captación refleja directamente la glucemia y, por tanto, la tasa de secreción de insulina responde de forma graduada al nivel de glucosa circulante.
- La glucosa entra en la célula β mediante el transportador GLUT-2 (de alta Km, proporcional a la glucemia).
- La glucosa se metaboliza y aumenta la relación ATP/ADP intracelular.
- El ATP cierra los canales de K⁺ sensibles a ATP (K-ATP): el K⁺ deja de salir de la célula.
- La membrana se despolariza progresivamente.
- La despolarización abre canales de Ca²⁺ voltaje-dependientes tipo L.
- La entrada de Ca²⁺ actúa sobre la sinaptotagmina de las vesículas de insulina y desencadena la fusión SNARE y la exocitosis.
La secreción de insulina tiene dos fases temporalmente distintas:
- La primera fase es rápida (dura 2-5 minutos): corresponde a la exocitosis inmediata de vesículas maduras ya ancladas a la membrana plasmática en el momento del estímulo.
- La segunda fase es sostenida (dura mientras persista la hiperglucemia): requiere la movilización del reservorio intracelular de vesículas y la síntesis de nueva insulina.
En la diabetes mellitus tipo 2 la primera fase de secreción se pierde precozmente, lo que explica el pico postprandial de glucemia característico de la enfermedad.
Los fármacos sulfonilureas (glibenclamida, glipizida) cierran directamente los canales K-ATP de la célula β, despolarizándola e induciendo la liberación de insulina independientemente de la glucemia. Actúan en el mismo punto que el ATP endógeno (paso 3), pero sin necesidad de metabolismo de glucosa. Por eso pueden producir hipoglucemia incluso en ayunas: la secreción de insulina no está ligada al nivel de glucosa.
La acetilcolina (vía parasimpática, receptores M₃) y el GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1, incretina liberada por el intestino tras la ingesta) amplifican la señal de Ca²⁺ y el cierre de K-ATP, amplificando la respuesta de la célula β a la glucosa. Los análogos de GLP-1 (liraglutida, semaglutida) son fármacos antidiabéticos de amplio uso basados en este mecanismo.
29.6. Secreción exocrina: el modelo salivar
Las glándulas salivares mayores (dos parótidas, dos submaxilares, dos sublinguales) ilustran los principios de la secreción exocrina multicelular. Están formadas por acinos con tres tipos de células secretoras: serosas (producen α-amilasa/ptialina), mucosas (producen mucina) y seromucosas (mucopolisacáridos neutros).
La secreción salivar tiene dos fases:
- Fase primaria en los acinos (rica en enzimas y moco, de composición similar al plasma).
- Fase secundaria en los conductos (reabsorción de Na⁺ y Cl⁻, secreción de K⁺ y bicarbonato, produciendo una saliva hipotónica y alcalina).
La regulación es principalmente nerviosa parasimpática (núcleos salivares del bulbo), que produce una saliva abundante y fluida. Sin embargo, el sistema simpático también participa en la regulación produciendo una saliva escasa, espesa y mucosa (la «boca seca» del estrés es un efecto simpático sobre las glándulas salivares).
La fisiología detallada de las glándulas salivares, la composición y regulación de la saliva y su papel en la digestión se desarrollan en Fisiología de los Aparatos y Sistemas en cursos posteriores.
29.7. Electrofisiología de las células secretoras
Las células secretoras comparten con las neuronas y el músculo la capacidad de responder a estímulos mediante cambios en el potencial de membrana, pero tienen características electrofisiológicas propias que reflejan su función secretora.
- Potencial de reposo: las células secretoras tienen un potencial de reposo generalmente menos negativo que el de las neuronas, situado entre −40 y −60 mV. Se debe a una menor densidad de canales de K⁺ rectificadores de entrada (IK1) y a una conductancia basal de Ca²⁺ y Na⁺ mayor que en las neuronas.
- Canales de Na⁺ rápidos: están ausentes o en baja densidad en la mayoría de células secretoras. Esto explica que sus potenciales de acción sean más lentos y de menor amplitud que los neuronales (o que directamente no generen potenciales de acción de Na⁺ convencionales).
- Canales de Ca²⁺ voltaje-dependientes: son los protagonistas de la activación eléctrica de las células secretoras. La entrada de Ca²⁺ a través de canales tipo L y tipo T no solo despolariza la membrana sino que directamente desencadena la exocitosis al actuar sobre la sinaptotagmina de las vesículas. El Ca²⁺ es simultáneamente señal eléctrica y mensajero intracelular de la secreción.
Según el tipo de célula secretora, la respuesta eléctrica adopta formas distintas:
- Las células β pancreáticas tienen un potencial de reposo de ~−70 mV cuando los canales K-ATP están abiertos (ayunas). Ante la glucosa, el K-ATP se cierra progresivamente y la célula genera oscilaciones lentas del potencial de membrana con ráfagas de potenciales de acción de Ca²⁺ superpuestos, análogos a las ondas lentas del músculo liso intestinal.
- Las células cromafines de la médula suprarrenal reciben inervación colinérgica directa del nervio esplácnico a través de receptores nicotínicos. La despolarización por acetilcolina abre canales de Ca²⁺ voltaje-dependientes que desencadenan la exocitosis de adrenalina y noradrenalina almacenadas en gránulos cromafines. Son el ejemplo más directo de acoplamiento excitación-secreción de tipo neuronal en una célula endocrina.
- Las células de la hipófisis anterior no reciben inervación directa y no generan potenciales de acción convencionales. Responden a hormonas hipotalámicas (GnRH, TRH, CRH, GHRH) con oscilaciones intracelulares de Ca²⁺ que regulan la secreción pulsátil de las hormonas hipofisarias (LH, FSH, TSH, ACTH, GH). Esta secreción pulsátil es esencial para la correcta señalización de los órganos diana ya que la secreción continua no pulsátil produce desensibilización del receptor.
El principio unificador de la electrofisiología secretora es: estímulo → despolarización o señal de segundo mensajero → entrada de Ca²⁺ → exocitosis vía SNARE. El Ca²⁺ es el nexo entre el evento eléctrico y la respuesta secretora, igual que en la sinapsis química y en el músculo cardiaco y esquelético.
El acoplamiento excitación-secreción en la célula β es análogo al acoplamiento excitación-contracción del músculo: en ambos casos el Ca²⁺ convierte la señal eléctrica en respuesta funcional. Ver Tema 24 · Contracción muscular y Tema 26 · Músculo cardiaco.
