30.1. El sistema endocrino: concepto y relación con el SN
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30.2. Clasificación y transporte de las hormonas
30.2.1. Clasificación química
| Grupo | Ejemplos | Solubilidad | Vía de administración |
|---|---|---|---|
| Peptídicas (<100 aa) | ADH, oxitocina | Hidrosoluble | Parenteral |
| Proteicas (>100 aa) | GH, insulina | Hidrosoluble | Parenteral |
| Glucoproteínas | FSH, LH | Hidrosoluble | Parenteral |
| Derivadas de aminoácidos | Catecolaminas (Tyr), hormonas tiroideas (Tyr), melatonina (Trp) | Variable: catecolaminas hidrosolubles; tiroideas liposolubles; melatonina anfipática | Variable |
| Esteroides | Testosterona, estrógenos, progesterona, cortisol | Liposoluble | Oral o parenteral |
La solubilidad determina la vía de administración: las hormonas liposolubles (esteroideas y tiroideas) resisten la digestión y pueden administrarse por vía oral. Las hidrosolubles (peptídicas, proteicas, glucoproteicas) se degradan en el tubo digestivo y deben administrarse por vía parenteral.
30.2.2. Transporte en sangre y proteínas de unión
Las hormonas hidrosolubles viajan disueltas en plasma. Las hormonas liposolubles circulan unidas a proteínas de unión (binding proteins) específicas, formando complejos hormona-proteína en equilibrio dinámico con la fracción libre:
H + PU ⇌ HPU
Solo la fracción libre es biológicamente activa y puede atravesar el endotelio capilar. La concentración de proteína de unión regula por tanto la cantidad de hormona activa: a mayor proteína de unión, menor fracción libre y menor efecto biológico.
30.2.3. Metabolismo, vida media y excreción
La vida media es el tiempo necesario para que la concentración plasmática de una hormona se reduzca a la mitad. Es el parámetro clínico estándar para predecir la duración del efecto hormonal.
Las hormonas hidrosolubles tienen vidas medias cortas (segundos a minutos): se degradan rápidamente por enzimas plasmáticas, hepáticas, renales o pulmonares. Producen respuestas rápidas y de corta duración.
Las hormonas liposolubles tienen vidas medias largas: la unión a proteínas de unión ralentiza su eliminación, por lo que mantienen concentraciones plasmáticas más estables.
Las vías de eliminación hormonal son cuatro:
- Excreción renal o biliar: la hormona o sus metabolitos se eliminan por orina o bilis sin modificación adicional.
- Metabolismo enzimático: modificación química por enzimas hepáticas, renales o pulmonares; los productos se excretan o reutilizan (ej. adrenalina → excreción renal; hormonas proteicas → aminoácidos reutilizables).
- Transporte activo y reciclaje intracelular: la hormona entra en la célula y se reutiliza (ej. adrenalina recaptada en el terminal presináptico).
- Conjugación hepática: el hígado añade un grupo hidrosoluble (ácido glucurónico o sulfato) a la hormona, haciéndola más hidrosoluble para facilitar su excreción renal o biliar.
30.2.4. Control de la velocidad de secreción
Las hormonas no se secretan a velocidad constante. Existen tres patrones de regulación:
- Una sustancia no hormonal actúa directamente sobre la glándula (ej. glucosa sobre las células β pancreáticas).
- Control neural directo: neuronas hacen sinapsis con células secretoras y modulan su actividad mediante neurotransmisores (ej. inervación simpática de la médula suprarrenal).
- Control por hormonas o neurohormonas de otra glándula (ej. hipotálamo sobre hipófisis sobre glándula diana).
La retroalimentación puede ser negativa (lo más frecuente) o positiva, aunque esta última siempre está limitada en última instancia por una retroalimentación negativa. Las concentraciones hormonales resultantes pueden ser constantes (hormonas tiroideas), variables y bruscas (adrenalina en estrés) o cíclicas (hormonas sexuales femeninas).
30.3. Receptores hormonales y mecanismos de acción
Los receptores hormonales son proteínas o glucoproteínas con una conformación tridimensional específica que determina su selectividad: cada receptor reconoce un tipo de hormona. Al unirse la hormona, el receptor altera la actividad celular por tres mecanismos generales: activación/desactivación de enzimas citoplasmáticas, cambios en la velocidad de síntesis de moléculas específicas o modificación de la permeabilidad de la membrana.
30.3.1. Receptores de membrana (hormonas hidrosolubles)
Las hormonas hidrosolubles no pueden atravesar la membrana plasmática y actúan sobre receptores de su cara extracelular. El prototipo es el receptor con siete dominios transmembrana (GPCR). Producen tres tipos de respuesta intracelular:
- Apertura o cierre de canales iónicos: la unión de la hormona al receptor modifica directamente la conductancia iónica (ej. acetilcolina → apertura de canales de Na⁺ nicotínicos).
- Activación de proteín quinasas de membrana: el receptor tiene actividad enzimática intrínseca. Al unirse la hormona, el propio receptor fosforila proteínas intracelulares en tirosina (ej. receptor de insulina → activación de quinasas que fosforilan sustratos metabólicos).
- Segundos mensajeros a través de proteína G: la proteína G (trímero α/β/γ) está anclada en la cara interna de la membrana. Al activarse el receptor, la subunidad α se disocia, une GTP y activa distintas vías:
- Abre canales de Ca²⁺: el Ca²⁺ se une a calmodulina y activa quinasas (ej. adrenalina sobre receptores β cardíacos → aumento de fuerza y velocidad contráctil).
- Activa adenilato ciclasa → ↑ AMPc, o guanilato ciclasa → ↑ GMPc: ambos activan proteín quinasas que fosforilan proteínas efectoras. La señal termina cuando la fosfodiesterasa degrada el AMPc o GMPc (ej. glucagón → adenilato ciclasa → AMPc → glucógeno fosforilasa → glucogenólisis hepática).
- Activa fosfolipasa C → hidroliza fosfatidil inositol en IP3 + DAG: el IP3 libera Ca²⁺ del RE o abre canales de Ca²⁺; el Ca²⁺ + DAG activan proteín quinasa C, abren canales o inducen síntesis de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (ej. adrenalina sobre músculo liso → IP3 → ↑ Ca²⁺ → calmodulina → miosina quinasa → contracción).
Las hormonas que actúan a través de segundos mensajeros producen respuestas rápidas y amplificadas: una sola molécula hormonal activa múltiples proteínas G, cada una activa múltiples moléculas de adenilato ciclasa, y cada una genera miles de moléculas de AMPc. La cascada de amplificación permite que concentraciones nanomolares de hormona produzcan efectos biológicos masivos.
30.3.2. Receptores intracelulares (hormonas liposolubles)
Las hormonas liposolubles atraviesan libremente la membrana y se unen a receptores en el citosol o directamente en el núcleo. El complejo hormona-receptor tiene dominios de unión al ADN y activa la transcripción de genes específicos, modulando la síntesis proteica.
La respuesta es lenta (latencia de horas) pero duradera: se producen proteínas nuevas que modifican la función celular de forma sostenida (ej. aldosterona → síntesis de proteínas transportadoras de Na⁺ en el riñón → ↑ reabsorción de sodio).
La señal termina cuando el complejo hormona-receptor se degrada en la célula.
30.3.3. Regulación del número de receptores
La respuesta de un tejido a una hormona no solo depende de la concentración hormonal, sino también del número de receptores disponibles:
- Regulación por reducción (down regulation): la exposición mantenida a una hormona reduce el número de sus receptores, por disminución de la síntesis o aumento de la degradación del receptor. Limita la respuesta ante concentraciones hormonales elevadas o sostenidas (ej. desensibilización de receptores de GnRH en adenohipófisis → base del ciclo menstrual).
- Regulación por incremento (up regulation): algunos tejidos aumentan periódicamente el número de receptores, incrementando la sensibilidad a la hormona (ej. aumento de receptores de LH en el ovario durante el ciclo menstrual).
30.4. El eje hipotálamo-hipofisario
30.4.1. Estructura del eje hipotálamo-hipofisario
La hipófisis es una glándula del tamaño de un guisante situada en la silla turca, una cavidad ósea en la base del cráneo. Se une al hipotálamo diencefálico por el infundíbulo y constituye junto a él el principal eje integrador del sistema neuroendocrino.
Tiene dos porciones con origen embrionario, estructura y función distintos:
- Neurohipófisis: de origen neuroectodérmico. Formada por terminales axónicos de neuronas cuyos somas se sitúan en el hipotálamo. No sintetiza hormonas propias: almacena y libera las neurohormonas que le llegan por transporte axonal desde el hipotálamo.
- Adenohipófisis: de origen ectodérmico bucal. Glándula endocrina y paracrina con al menos cinco tipos celulares distintos, cada uno especializado en sintetizar un tipo de hormona. Se divide en parte distal (endocrina, la más voluminosa) y parte tuberal (extensión del infundíbulo).
30.4.2. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias
El hipotálamo produce hormonas liberadoras e inhibidoras que controlan la secreción de cada célula adenohipofisaria:
| Hormona hipotalámica | Efecto sobre adenohipófisis | Hormona hipofisaria resultante |
|---|---|---|
| CRH (liberadora de corticotropina) | Estimula | ACTH (corticotropa) |
| GnRH (liberadora de gonadotropinas) | Estimula | FSH y LH (gonadotropinas) |
| TRH (liberadora de tirotropina) | Estimula | TSH (tirotropina) |
| GHRH (liberadora de GH) | Estimula | GH (somatotropina) |
| Somatostatina | Inhibe | ↓ GH |
| Dopamina (inhibidora de prolactina) | Inhibe | ↓ Prolactina |
Los cinco tipos celulares de la adenohipófisis y sus productos:
- Somatotropas (células más abundantes): GH (somatotropina)
- Corticotropas (~20% de las células): ACTH
- Tirotropas: TSH
- Gonadotropas: FSH y LH
- Lactotropas: prolactina
Las neurohormonas hipotalámicas se secretan de forma pulsátil: la secreción continua produce regulación a la baja de sus receptores adenohipofisarios y pérdida de funcionalidad. Una vez en la adenohipófisis, actúan sobre receptores de membrana y utilizan Ca²⁺, IP3 y AMPc como segundos mensajeros para desencadenar la exocitosis de las hormonas hipofisarias.
La secreción pulsátil de GnRH tiene aplicación terapéutica directa: los análogos de GnRH administrados de forma continua (no pulsátil) producen paradójicamente una supresión de FSH y LH por desensibilización del receptor. Este efecto se usa para suprimir la función gonadal en cánceres hormonodependientes (próstata, mama) y en la pubertad precoz.
30.4.3. Regulación de la adenohipófisis: sistema porta hipotálamo-hipofisario
La adenohipófisis no recibe inervación directa desde el hipotálamo. Su regulación es hormonal, a través de un sistema vascular especializado:
El hipotálamo libera sus neurohormonas en la eminencia media, irrigada por la arteria hipofisaria superior. El plexo capilar primario de esta arteria recoge las neurohormonas liberadas por los terminales axónicos hipotalámicos. Desde aquí, las venas porta hipofisarias descienden por el infundíbulo hasta la adenohipófisis, donde forman un plexo capilar secundario en contacto directo con las células secretoras adenohipofisarias.
Este circuito —denominado sistema porta hipotálamo-hipofisario— permite que pequeñas cantidades de neurohormona hipotalámica actúen de forma concentrada y directa sobre la adenohipófisis sin diluirse en la circulación general. El 90% de la irrigación adenohipofisaria llega por esta vía; el riego arterial directo es mínimo.
La inversión ocasional del flujo en el sistema porta permite que las hormonas de la adenohipófisis lleguen al hipotálamo y modulen su propia secreción: un mecanismo adicional de retroalimentación ultracorta.
30.4.4. Regulación de la neurohipófisis
Las neuronas que proyectan a la neurohipófisis tienen sus somas en dos núcleos hipotalámicos:
- Núcleo supraóptico: sintetiza y libera ADH (hormona antidiurética o vasopresina). Regula la reabsorción de agua en el riñón, reduciendo la diuresis.
- Núcleo paraventricular: sintetiza y libera oxitocina (OX). Induce las contracciones uterinas durante el parto y la eyección de leche en la lactancia.
Las neurohormonas se sintetizan en el soma, se transportan por el axón hasta los terminales de la neurohipófisis y se almacenan en vesículas secretoras hasta su liberación.
- Regulación de la ADH: se libera en respuesta al aumento de la osmolaridad plasmática, detectado por osmorreceptores hipotalámicos. Se inhibe por receptores de distensión en la aurícula izquierda (que señalizan volemia suficiente). Su destino final es la circulación sistémica a través de la arteria hipofisaria inferior.
- Regulación de la oxitocina: se libera en respuesta al estímulo de succión del pezón (arco reflejo neuroendocrino) y a la distensión del cuello uterino durante el parto.
30.6. Mecanismos de retroalimentación
El eje hipotálamo-hipofisario-glándula diana opera bajo un sistema de retroalimentación negativa en dos niveles:
- Retroalimentación larga: las hormonas de la glándula diana (cortisol, hormonas tiroideas, esteroides gonadales) actúan tanto sobre la adenohipófisis como sobre el hipotálamo, inhibiendo la secreción de sus respectivas hormonas tróficas y liberadoras. Es el principal mecanismo regulador.
- Retroalimentación corta: las hormonas de la adenohipófisis (ACTH, TSH, FSH/LH) actúan sobre el hipotálamo inhibiendo la secreción de sus propias hormonas liberadoras.
- Retroalimentación ultracorta: las neurohormonas hipotalámicas inhiben su propia secreción a nivel del hipotálamo (autocrino), y la inversión ocasional del flujo porta lleva hormonas adenohipofisarias al hipotálamo.
Los tres niveles de retroalimentación garantizan que el sistema corrija rápidamente tanto los excesos como los déficits hormonales. La mayor parte de las enfermedades endocrinas pueden entenderse como fallos en alguno de estos lazos de retroalimentación.
