5.1. Concepto y clasificación general
Un canal iónico es una proteína transmembrana que, cuando está abierta, forma un poro acuoso a través de la bicapa lipídica. A diferencia de los transportadores (que sufren cambios conformacionales para mover sustrato), los canales permiten el paso de iones de forma pasiva: el ion simplemente «cae» a favor de su gradiente electroquímico.
Por convención, canal se reserva para proteínas selectivas para iones. Los poros (como las acuaporinas o las porinas bacterianas) son estructuralmente similares pero dejan pasar moléculas más grandes o no iónicas.
Propiedades esenciales de todo canal iónico:
- Selectividad iónica: el filtro de selectividad en la región del poro discrimina entre iones según tamaño y carga.
- Conductancia: cantidad de corriente que puede pasar por unidad de tiempo cuando el canal está abierto (se mide en picosiemens, pS).
- Gating (apertura/cierre): mecanismo por el cual el canal cambia entre estado abierto y cerrado.
- Densidad de canales: número de canales por área de membrana; determina la corriente macroscópica total.
5.1.1. Clasificación estructural: canales con y sin compuerta
Desde el punto de vista estructural, los canales se dividen en dos grandes grupos:
5.1.1.1. Canales con compuerta (gated channels)
Poseen una región móvil —la compuerta— que controla el acceso al poro. Existen al menos dos tipos estructurales según cómo se organiza esta compuerta (denominados, clásicamente, tipo 1 y tipo 2 en función de la arquitectura de la hélice transmembrana que actúa como gate). Lo importante funcionalmente es que pueden existir en tres estados conformacionales: cerrado de reposo, abierto e inactivo.
La transición entre estados sigue una secuencia obligada:
Cerrado (reposo) → Abierto → Inactivo → Cerrado (reposo)
El canal no puede pasar directamente de inactivo a abierto. Para reactivarse debe volver primero al estado cerrado de reposo, lo que requiere repolarización de la membrana y un tiempo mínimo de recuperación. Esta restricción tiene consecuencias fisiológicas directas: mientras los canales están inactivos, ningún estímulo puede generar un nuevo potencial de acción — es la base iónica del periodo refractario absoluto.
5.1.1.2. Canales sin compuerta (leak channels / canales de fuga)
No tienen mecanismo de apertura/cierre regulado: están siempre abiertos (o siempre cerrados). El mejor ejemplo son los canales K2P (de dos dominios de poro), que contribuyen a la corriente de fuga de K⁺ responsable de mantener el potencial de reposo en la mayoría de células excitables. Por definición, no son susceptibles de regulación farmacológica directa del gating.
5.1.2. Clasificación funcional por tipo de activación
Los canales con compuerta se subclasifican según el estímulo que los activa:
- Voltaje-dependientes (VGC, Voltage-Gated Channels): se activan por cambios en el potencial de membrana.
- Ligando-dependientes (LGC, Ligand-Gated Channels): se activan por la unión de una molécula específica.
- Mecanosensibles: se activan por deformación mecánica de la membrana (ej. canales Piezo en mecanocepción).
- Temperatura-dependientes (TRP): activados por calor, frío o sustancias capsaicina-like.
En este tema nos centramos en los dos primeros.
5.2. Canales voltaje-dependientes
5.2.1. Mecanismo de activación por voltaje
La característica definitoria de estos canales es que tienen un sensor de voltaje integrado en su propia estructura proteica. El sensor más estudiado es el segmento S4, presente en todos los canales Kv, Nav y Cav: contiene residuos de arginina o lisina cargados positivamente cada tres posiciones, que «detectan» el campo eléctrico transmembrana.
Cuando la membrana se despolariza (el interior se hace menos negativo), las cargas positivas del S4 se ven atraídas hacia el exterior → el segmento se mueve → la compuerta del canal cambia de conformación → el canal se abre.
5.2.2. Canal de potasio voltaje-dependiente (Kv): estructura prototípica
Los canales Kv son el modelo de referencia para entender la arquitectura de todos los canales voltaje-dependientes. Cada subunidad α contiene 6 hélices transmembrana (S1–S6) organizadas en dos dominios funcionales: las hélices S1–S4 forman el dominio sensor de voltaje, con el segmento S4 portando los residuos básicos cargados positivamente; las hélices S5–S6 junto con el asa P (pore loop) forman el poro propiamente dicho y el filtro de selectividad.
El canal funcional es un tetrámero: cuatro subunidades α dispuestas simétricamente alrededor del poro central. El filtro de selectividad, definido por la secuencia TVGYG en el asa P, coordina los iones K⁺ parcialmente deshidratados con precisión geométrica. Este mecanismo explica la paradoja de la selectividad: aunque el Na⁺ es más pequeño que el K⁺, el filtro no lo deja pasar porque sus dimensiones no permiten la coordinación óptima con los oxígenos del filtro.
Algunos canales Kv se inactivan rápidamente porque una región N-terminal de la proteína actúa como una «bola» que bloquea el poro desde dentro, como un tapón. Esta inactivación de tipo N (o inactivación rápida) es diferente de la inactivación lenta (tipo C).
5.2.3. Tipos de canales de potasio
Los canales de K⁺ constituyen la familia más diversa de canales iónicos: en el genoma humano se han identificado más de 70 genes que codifican subunidades de canales de K⁺. Se clasifican en cinco grupos funcionales según su mecanismo de activación:
| Grupo | Activación | Función principal | Ejemplo / Relevancia clínica |
|---|---|---|---|
| Kv (voltaje-dependientes) | Despolarización de membrana | Repolarización del PA, control de frecuencia de disparo | Nav compañeros en el PA; diana de 4-aminopiridina |
| Kir (rectificadores de entrada) | Hiperpolarización; proteínas G | Regulación del ritmo cardíaco, inhibición postsináptica | GIRK cardíaco; diana de fármacos antiarrítmicos |
| K2P (dos dominios de poro) | Constitutivamente abiertos (sin compuerta) | Corriente de fuga; mantienen el potencial de reposo | TASK, TREK; sensibles a pH, temperatura y anestésicos |
| KCa (calcio-dependientes) | Aumento de Ca²⁺ intracelular | Acoplamiento Ca²⁺-repolarización en músculo y neurona | BKCa (músculo liso), SKCa (neuronas) |
| KATP (ATP-dependientes) | Caída de ATP intracelular | Acoplamiento metabolismo-excitabilidad en célula β | Diana de sulfonilureas (antidiabéticos orales) |
El canal KATP merece un comentario adicional: a diferencia de los demás grupos, su regulación no depende de un estímulo eléctrico ni de un ligando extracelular, sino del estado metabólico de la propia célula. Cuando el ATP cae — en ayuno, hipoxia o ejercicio intenso — el canal se abre, hiperpolariza la membrana e inhibe la secreción de insulina en la célula β pancreática.
Las sulfonilureas (glibenclamida, glipizida) bloquean el canal KATP de la célula β pancreática independientemente del nivel de ATP, manteniendo la membrana despolarizada y forzando la secreción de insulina. Son antidiabéticos orales de segunda generación. Su principal efecto adverso — la hipoglucemia — es consecuencia directa de este mecanismo.
5.2.4. Canal de sodio voltaje-dependiente (Nav): estructura y función
Los canales Nav difieren de los Kv en que el tetrámero está codificado en una sola cadena polipeptídica: cuatro dominios repetidos (DI–DIV), cada uno con 6 hélices transmembrana, conectados por lazos intracelulares. Esta arquitectura «pre-ensamblada» confiere mayor rapidez en la inactivación.
1. Reposo (Vm ≈ −70 mV): canal cerrado, activable.
2. Despolarización rápida (fase BC): umbral ~−55 mV → canal se abre en décimas de ms → entrada masiva de Na⁺.
3. Inactivación: el lazo entre DIII y DIV actúa como compuerta ball-and-chain. Canal bloqueado en ~1 ms.
4. Periodo refractario absoluto: canal inactivo — ningún estímulo puede generar un nuevo PA.
5. Recuperación: con la repolarización el canal vuelve al estado cerrado activable.
5.2.5. Canal de calcio voltaje-dependiente (Cav)
Los Cav tienen una arquitectura similar a los Nav (una única cadena α1 con cuatro dominios). Son algo menos selectivos que los Nav o Kv: en condiciones experimentales sin Ca²⁺ extracelular pueden dejar pasar Na⁺ e incluso K⁺. Tipos principales de canales Cav se detallan en la tabla.
| Tipo | Gen | Umbral de activación | Localización principal | Fármaco / Relevancia clínica |
|---|---|---|---|---|
| Tipo L | Cav1.x | Alto (−30 a −10 mV) | Músculo cardíaco, liso, esquelético; células endocrinas | Bloqueantes de calcio: nifedipino (DHP, vascular), verapamilo (fenilalquilamina, cardíaco), diltiazem (benzotiacepina) |
| Tipo T | Cav3.x | Bajo (−70 a −60 mV) | Nodo sinusal, neuronas talámicas | Automatismo cardíaco; epilepsia de ausencia → diana de etosuccimida |
| Tipo N | Cav2.2 | Intermedio | Neuronas sensoriales, terminales presinápticos | Dolor crónico → diana de ziconotida (toxina caracol cono) |
| Tipo P/Q | Cav2.1 | Intermedio-alto | Células de Purkinje, terminal presináptico | Migraña hemipléjica familiar; ataxia episódica tipo 2 |
5.3. Canales regulados por ligandos (receptores ionotrópicos)
5.3.1. Concepto y mecanismo de activación
Un canal ligando-dependiente (o receptor ionotrópico) combina en la misma molécula la función de receptor (reconocimiento del ligando) y la función de canal (flujo iónico). Cuando el ligando se une a su sitio de unión —generalmente en el dominio extracelular N-terminal—, produce un cambio conformacional que abre el poro.
Son los responsables de la transmisión sináptica rápida: entre la llegada del neurotransmisor al receptor y el flujo iónico transcurren apenas milisegundos. Esto los diferencia de los receptores metabotrópicos acoplados a proteína G, cuya respuesta es más lenta pero más modulable.
Diferencia entre ionotrópico y metabotrópico:
El receptor ionotrópico ES el canal. El metabotrópico activa vías de señalización que pueden modular canales a distancia (vía proteína G, PKA, PKC…). La sinapsis rápida usa ionotrópicos; la modulación lenta y sostenida usa metabotrópicos.
5.3.2. Superfamilia Cys-loop (pentaméricos, pLGIC)
Incluye los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR), GABA-A, glicina y serotoninérgicos tipo 3 (5-HT3).
Comparten una estructura pentamérica de 5 subunidades alrededor del poro central. Cada subunidad tiene un gran dominio extracelular N-terminal donde se une el ligando y 4 hélices transmembrana (M1–M4), siendo la hélice M2 la que tapiza el poro. Un lazo disulfuro (disulfuro loop) en el dominio extracelular da nombre a la superfamilia.
Receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR)
El nAChR de la placa motora neuromuscular es el mejor estudiado. Está formado por 5 subunidades (2α, β, γ, δ en el músculo fetal; 2α, β, δ, ε en el adulto). Cuando dos moléculas de ACh se unen a las interfaces α-γ y α-δ (o α-ε), el poro se abre y permite la entrada de Na⁺ (principalmente) y K⁺, con algo de Ca²⁺: resultado → despolarización.
Receptor GABA-A
Principal receptor inhibidor del SNC. Formado por combinaciones de subunidades α, β, γ, δ, etc.
El ligando endógeno es el GABA (ácido γ-aminobutírico); cuando se une, el poro de Cl⁻ se abre → entrada de Cl⁻ → hiperpolarización → inhibición.
Sitios de modulación alostérica del GABA-A:
| Modulador | Sitio de unión | Efecto sobre el canal | Relevancia clínica |
|---|---|---|---|
| Benzodiacepinas | Interfase α-γ | Aumentan la frecuencia de apertura. No abren el canal sin GABA | Ansiolíticos, hipnóticos, antiepilépticos (diazepam, lorazepam) |
| Barbitúricos | Sitio propio en M2 | Aumentan la duración de apertura. A dosis altas abren el canal sin GABA | Anestesia, epilepsia. Mayor riesgo de depresión respiratoria que BZD |
| Neurosteroides | Sitio transmembrana | Moduladores alostéricos positivos | Alopregnanolona: anestesia, depresión postparto (brexanolona) |
| Etanol y anestésicos volátiles | Sitios transmembrana | Moduladores alostéricos positivos | Depresión del SNC, sedación |
| Picrotoxina | Dentro del poro (bloqueante) | Antagonista no competitivo — bloquea el flujo de Cl⁻ | Convulsivante experimental; antagonista del GABA-A |
5.3.3. Superfamilia de receptores de glutamato (iGluR)
Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) son tetrameros y constituyen la principal vía de excitación rápida en el SNC. Existen tres subtipos funcionales:
| Receptor | Estructura | Iones permeables | Función principal | Fármacos / Relevancia clínica |
|---|---|---|---|---|
| AMPA | Tetrámero | Na⁺, K⁺ (Ca²⁺ si ausencia de GluA2) | Transmisión excitatoria rápida (EPSP rápido) | Diana en epilepsia (perampanel); la subunidad GluA2 controla permeabilidad a Ca²⁺ por edición de ARNm |
| NMDA | Tetrámero | Na⁺, K⁺, Ca²⁺ (alta permeabilidad) | Plasticidad sináptica, memoria y aprendizaje (LTP) | Ketamina (anestésico/antidepresivo), memantina (Alzheimer), PCP (droga de abuso) |
| Kainato | Tetrámero | Na⁺, K⁺ | Modulación presináptica de liberación de glutamato | Implicado en epilepsia; diana de fármacos antiepilépticos |
| P2X | Trímero | Na⁺, K⁺, Ca²⁺ | Señalización del dolor, inflamación | P2X3: diana de gefapixant para tos crónica |
Nota: P2X se incluye aquí con fines comparativos, aunque se desarrolla específicamente en el apartado 5.3.4.
Receptor AMPA
La subunidad GluA2 confiere impermeabilidad al Ca²⁺ mediante edición de ARNm (cambio R→Q en el filtro del poro): receptores sin esta subunidad son permeables al Ca²⁺ y participan en formas de plasticidad y excitotoxicidad.
Receptor NMDA
El más relevante para la plasticidad sináptica. Tiene características únicas:
- Doble dependencia: necesita unión simultánea de glutamato Y glicina (co-agonista) para activarse.
- Bloqueo por Mg²⁺ voltaje-dependiente: a potencial de reposo, un ion Mg²⁺ obstruye el poro desde dentro. Sólo cuando la membrana está despolarizada (por activación previa de AMPA) se libera el Mg²⁺ y el canal puede abrirse. Por eso el NMDA actúa como «detector de coincidencia»: necesita actividad presináptica (glutamato) Y postsináptica (despolarización por AMPA).
- Alta permeabilidad a Ca²⁺: la entrada de Ca²⁺ activa quinasas (CaMKII) → potenciación a largo plazo (LTP) → base celular de la memoria y el aprendizaje.
Los tres fármacos diana más examinados son la ketamina (antagonista del poro, anestésico disociativo y antidepresivo a dosis bajas), la memantina (antagonista de baja afinidad, usado en Alzheimer moderado-grave) y la fenciclidina o PCP (antagonista del poro, droga de abuso).
5.3.4. Receptores P2X (purinoceptores ionotrópicos)
Los receptores P2X son canales activados por ATP extracelular. Estructuralmente forman trímeros (3 subunidades), lo que los distingue de las demás familias. Son permeables a Na⁺, K⁺ y Ca²⁺. Participan en la señalización del dolor, la inflamación y la transmisión noradrenérgica. P2X3 está muy expresado en neuronas sensoriales aferentes y es diana de nuevos fármacos para el tratamiento de la tos crónica.
5.4. Propiedades biofísicas y técnicas de estudio
5.4.1. El filtro de selectividad
Todos los canales iónicos selectivos poseen un filtro de selectividad, una región estrecha del poro donde el ión interactúa directamente con átomos de oxígeno del esqueleto peptídico o de cadenas laterales. Esta interacción imita la hidratación del ión en agua libre, pero de forma más específica:
- Canal K⁺ (TVGYG): coordina K⁺ (radio iónico 1,33 Å) con 8 oxígonos. El Na⁺ (radio 0,95 Å) es demasiado pequeño para interactuar óptimamente → no pasa.
- Canal Na⁺: coordina Na⁺ pero no K⁺ (demasiado grande para una coordinación óptima).
- Canal Ca²⁺: usa glutamatos con carga negativa que tienen alta afinidad por Ca²⁺ (catión divalente).
5.4.2. Conductancia y corrientes macroscópicas
La conductancia de un canal individual (g, en picosiemens, pS) varía entre ~2 pS (canal CFTR) y ~200–300 pS (canal BKCa). La corriente total que atraviesa una membrana (corriente macroscópica) es:
I = N · Po · i
Donde N = número de canales, Po = probabilidad de apertura, i = corriente por canal. Los fármacos pueden actuar reduciendo N (bloqueo irreversible), Po (moduladores alostéricos negativos) o i (bloqueantes del poro).
5.4.3. Técnica de patch-clamp
La técnica de patch-clamp, desarrollada por Neher y Sakmann (Premio Nobel 1991), permite registrar la corriente eléctrica que atraviesa un solo canal iónico. Una micropipeta de vidrio de punta muy fina (~1 µm) se aplica sobre la membrana celular formando un sello de alta resistencia (gigasello, >1 GΩ). Esto aísla un pequeño parche de membrana con uno o pocos canales.
| Configuración | Descripción | Uso ideal |
|---|---|---|
| Cell-attached | La micropipeta forma el gigasello sobre la membrana intacta. El parche queda unido a la célula sin romperla | Registro de canales individuales sin perturbar el interior celular. Estudio del comportamiento estocástico del canal |
| Inside-out | Tras el gigasello, se retira la pipeta separando el parche: la cara intracelular queda expuesta al baño | Estudio de la regulación por mensajeros intracelulares (Ca²⁺, ATP, PKA, PKC). Permite cambiar libremente la solución intracelular |
| Outside-out | Tras el gigasello y ruptura del parche, se retira la pipeta formando una vesícula con la cara extracelular expuesta | Aplicación de fármacos, neurotransmisores o ligandos sobre la cara extracelular del canal. Ideal para receptores ionotrópicos |
| Whole-cell | Ruptura del parche tras el gigasello: acceso directo al interior celular a través de la pipeta | Registro de corrientes iónicas totales de toda la célula. Permite controlar y perfundir el medio intracelular |
El modelo experimental más usado para expresión heteróloga de canales es el ovocito de Xenopus laevis: una célula grande (~1 mm de diámetro), fácilmente inyectable con ARNm y bien tolerada para registros de two-electrode voltage-clamp (TEVC).
5.5. Comparativa: canales voltaje-dependientes vs. ligando-dependientes
Los canales voltaje-dependientes y los ligando-dependientes comparten la capacidad de regular el flujo iónico mediante cambios conformacionales, pero difieren en prácticamente todo lo demás:
| Característica | Voltaje-dependientes (VGC) | Ligando-dependientes (LGC) |
|---|---|---|
| Estímulo de activación | Cambio en el potencial de membrana | Unión de un ligando (neurotransmisor, fármaco) |
| Localización típica | Axones, nódulos de Ranvier, músculo | Sinapsis (membrana postsináptica) |
| Función principal | Generación y propagación del PA | Transmisión sináptica rápida |
| Selectividad iónica | Alta (un ión predominante) | Variable (algunos son catiónicos no selectivos) |
| Velocidad de respuesta | Milisegundos | Milisegundos |
| Ejemplos | Nav, Kv, Cav | nAChR, GABA-A, NMDA, AMPA |
| Fármacos diana | Anestésicos locales (Nav), BCC (Cav) | Benzodiacepinas, barbitúricos (GABA-A); ketamina (NMDA) |
| Relación con proteína G | No | No (los ionotrópicos no usan proteína G) |
La distinción ionotrópico vs. metabotrópico no es equivalente a la distinción voltaje-dependiente vs. ligando-dependiente. Un receptor metabotrópico puede modular canales voltaje-dependientes a través de una cascada de señalización — pero el canal en sí no es el receptor.
