30.1. El sistema endocrino: concepto y relación con el sistema nervioso
El organismo dispone de dos grandes sistemas de regulación integrada: el sistema nervioso y el sistema endocrino. Ambos reciben información del entorno, la procesan y generan respuestas coordinadas para mantener la homeostasis, pero difieren en el medio que usan para transmitir la señal, en la velocidad de respuesta y en la duración del efecto.
- El sistema nervioso actúa mediante señales eléctricas (potenciales de acción) que viajan por fibras nerviosas y se transmiten en las sinapsis mediante neurotransmisores. Su acción es rápida (milisegundos), precisa y de corta duración.
- El sistema endocrino actúa mediante hormonas: moléculas secretadas por células especializadas a la sangre, que circulan por todo el organismo y actúan sobre células diana en tejidos distantes. Su acción es lenta (minutos a horas), difusa y de mayor duración.
Hormona: sustancia química secretada por una célula o grupo de células al líquido extracelular o directamente a la sangre, que actúa sobre células diana produciendo un efecto fisiológico específico a concentraciones muy bajas (nanomolar a picomolar).
La diferencia clave entre sistema nervioso y endocrino no es el tipo de molécula señalizadora, sino la vía de transporte: el sistema nervioso usa fibras nerviosas (señal eléctrica + sinapsis química localizada); el endocrino usa la sangre (hormona difusa a todos los tejidos). Lo que determina qué células responden es la presencia o ausencia del receptor específico.
30.2. Clasificación y transporte de las hormonas
30.2.1. Clasificación química
| Grupo | Ejemplos | Solubilidad | Receptor | Vía de administración |
|---|---|---|---|---|
| Peptídicas (<100 aa) | ADH, oxitocina, TRH, GnRH | Hidrosoluble | Membrana | Parenteral |
| Proteicas (>100 aa) | GH, insulina, prolactina | Hidrosoluble | Membrana | Parenteral |
| Glucoproteicas | FSH, LH, TSH, hCG | Hidrosoluble | Membrana | Parenteral |
| Derivadas de aa | Catecolaminas (Tyr), T₃/T₄ (Tyr), melatonina (Trp) | Variable | Membrana (catecol.) / Nuclear (T₃/T₄) | Variable |
| Esteroideas | Cortisol, aldosterona, testosterona, estrógenos | Liposoluble | Intracelular | Oral o parenteral |
La solubilidad determina el receptor (membrana vs. intracelular), el mecanismo de acción (segundos mensajeros vs. modulación génica), la velocidad de respuesta (minutos vs. horas) y la vía de administración (parenteral vs. oral). Conocer el grupo químico de una hormona permite deducir todas estas propiedades.
30.2.2. Transporte en sangre y proteínas de unión
Las hormonas hidrosolubles viajan disueltas en plasma. Las hormonas liposolubles circulan unidas a proteínas de unión (binding proteins) específicas, formando complejos hormona-proteína en equilibrio dinámico con la fracción libre:
H + PU ⇌ HPU
Solo la fracción libre es biológicamente activa y puede atravesar el endotelio capilar. La concentración de proteína de unión regula por tanto la cantidad de hormona activa. A mayor proteína de unión, menor fracción libre y menor efecto biológico. Las proteínas de unión actúan además como reservorio que amortigua los cambios bruscos de concentración hormonal y prolonga la vida media de la hormona.
En el embarazo aumenta la TBG (globulina transportadora de tiroxina) por efecto estrogénico. Esto reduce la fracción libre de T₄, lo que estimula al eje hipotálamo-hipofisario a aumentar la producción de TSH y elevar la síntesis total de T₄ hasta restablecer la fracción libre normal. La T₄ total en plasma está elevada en el embarazo, pero la T₄ libre (la activa) permanece normal. Ignorar este mecanismo lleva a sobrediagnosticar hipotiroidismo en embarazadas.
30.2.3. Metabolismo, vida media y excreción
La vida media es el tiempo necesario para que la concentración plasmática de una hormona se reduzca a la mitad.
Las hormonas hidrosolubles tienen vidas medias cortas (segundos a minutos). Se degradan rápidamente por enzimas plasmáticas, hepáticas, renales o pulmonares. Producen respuestas rápidas y de corta duración.
Las hormonas liposolubles tienen vidas medias largas. La unión a proteínas de unión ralentiza su eliminación, por lo que mantienen concentraciones plasmáticas más estables.
Las vías de eliminación hormonal son cuatro:
- Excreción renal o biliar: la hormona o sus metabolitos se eliminan por orina o bilis sin modificación adicional.
- Metabolismo enzimático: modificación química por enzimas hepáticas, renales o pulmonares; los productos se excretan o reutilizan (ej. adrenalina → excreción renal; hormonas proteicas → aminoácidos reutilizables).
- Transporte activo y reciclaje intracelular: la hormona entra en la célula y se reutiliza (ej. adrenalina recaptada en el terminal presináptico).
- Conjugación hepática: el hígado añade un grupo hidrosoluble (ácido glucurónico o sulfato) a la hormona, haciéndola más hidrosoluble para facilitar su excreción renal o biliar.
30.2.4. Control de la velocidad de secreción
Las hormonas no se secretan a velocidad constante. Existen tres patrones de regulación:
- Una sustancia no hormonal actúa directamente sobre la glándula (ej. glucosa sobre las células β pancreáticas).
- Control neural directo: neuronas hacen sinapsis con células secretoras y modulan su actividad mediante neurotransmisores (ej. inervación simpática de la médula suprarrenal).
- Control por hormonas o neurohormonas de otra glándula (ej. hipotálamo sobre hipófisis sobre glándula diana).
La retroalimentación puede ser negativa (lo más frecuente) o positiva, aunque esta última siempre está limitada en última instancia por una retroalimentación negativa. Las concentraciones hormonales resultantes pueden ser constantes (hormonas tiroideas), variables y bruscas (adrenalina en estrés) o cíclicas (hormonas sexuales femeninas).
30.3. Receptores hormonales y mecanismos de acción
Los receptores hormonales son proteínas o glucoproteínas con una conformación tridimensional específica que determina su selectividad. Al unirse la hormona, el receptor altera la actividad celular por tres mecanismos: activación o desactivación de enzimas, cambios en la velocidad de síntesis proteica o modificación de la permeabilidad de membrana.
30.3.1. Receptores de membrana (hormonas hidrosolubles)
Las hormonas hidrosolubles no pueden atravesar la membrana plasmática y actúan sobre receptores de su cara extracelular. El prototipo es el receptor con siete dominios transmembrana (GPCR). Producen tres tipos de respuesta intracelular:
- Apertura o cierre de canales iónicos: la unión de la hormona al receptor modifica directamente la conductancia iónica (ej. acetilcolina → apertura de canales de Na⁺ en receptores nicotínicos).
- Activación de proteín quinasas de membrana (RTK): el receptor tiene actividad enzimática intrínseca en su dominio intracelular. Al unirse la hormona, el receptor se autofosforila en residuos de tirosina y recluta proteínas adaptadoras que activan cascadas de señalización intracelular (ej. receptor de insulina → fosforilación de IRS-1 → activación de PI3K → captación de glucosa).
- Segundos mensajeros a través de proteína G (GPCR): el receptor con siete dominios transmembrana activa una proteína G heterotrimérica (α/β/γ) en la cara interna de la membrana. Al activarse, la subunidad Gα intercambia GDP por GTP, se disocia del dímero βγ y activa distintas vías según el subtipo de proteína G:
- Gαs → adenilato ciclasa → ↑ AMPc → PKA: la PKA fosforila proteínas efectoras que ejecutan la respuesta (ej. glucagón → Gs → AMPc → glucógeno fosforilasa → glucogenólisis hepática; adrenalina sobre receptores β₁ → ↑ frecuencia y fuerza cardíaca).
- Gαq → fosfolipasa C → IP₃ + DAG: el IP₃ libera Ca²⁺ del RE; el Ca²⁺ + DAG activan la proteín quinasa C (PKC), que fosforila proteínas efectoras (ej. adrenalina sobre receptores α₁ del músculo liso vascular → IP₃ → ↑ Ca²⁺ → MLCK → vasoconstricción).
- Gαi → inhibición de adenilato ciclasa → ↓ AMPc: reduce la actividad de PKA (ej. somatostatina inhibe la secreción de GH e insulina).
Las hormonas que actúan a través de segundos mensajeros producen respuestas amplificadas en cascada: una molécula hormonal activa múltiples proteínas G → cada una activa múltiples moléculas de adenilato ciclasa → cada una genera miles de moléculas de AMPc → respuesta masiva. Concentraciones nanomolares de hormona producen efectos biológicos enormes.
30.3.2. Receptores intracelulares (hormonas liposolubles)
Las hormonas liposolubles atraviesan libremente la membrana y se unen a receptores en el citosol o directamente en el núcleo. El complejo hormona-receptor actúa como factor de transcripción: se une a secuencias específicas del ADN (elementos de respuesta hormonal, HRE) y activa o reprime la transcripción de genes diana, modulando la síntesis proteica.
La respuesta es lenta (latencia de horas) pero duradera. Se producen proteínas nuevas que modifican la función celular de forma sostenida (ej. aldosterona → síntesis de canales ENaC y Na⁺/K⁺-ATPasa en el riñón → ↑ reabsorción de sodio; glucocorticoides → síntesis de proteínas antiinflamatorias → supresión inmune).
La señal termina cuando el complejo hormona-receptor se degrada en la célula.
| Característica | Receptor de membrana | Receptor intracelular |
|---|---|---|
| Tipo de hormona | Hidrosoluble (peptídica, proteica, catecolaminas) | Liposoluble (esteroidea, tiroidea) |
| Localización del receptor | Cara extracelular de la membrana | Citosol o núcleo |
| Mecanismo | Segundos mensajeros (AMPc, IP₃, Ca²⁺) o RTK | Modulación directa de la transcripción génica |
| Velocidad de respuesta | Segundos a minutos | Horas |
| Duración del efecto | Corta | Larga (persiste mientras existen las proteínas sintetizadas) |
| Amplificación | Alta (cascada enzimática) | Baja (proporcional a la transcripción) |
| Ejemplos | Insulina, glucagón, adrenalina, ADH | Cortisol, aldosterona, T₃, testosterona, estrógenos |
30.3.3. Regulación del número de receptores
La respuesta de un tejido a una hormona depende de la concentración hormonal, pero también del número de receptores disponibles:
- Regulación por reducción (down-regulation): la exposición mantenida a una hormona reduce el número de sus receptores, por disminución de la síntesis o aumento de la degradación del receptor. Limita la respuesta ante concentraciones hormonales elevadas o sostenidas. El ejemplo más relevante clínicamente es la resistencia a la insulina en la obesidad: la hiperinsulinemia crónica reduce el número de receptores de insulina en músculo e hígado, lo que requiere concentraciones cada vez mayores de insulina para el mismo efecto metabólico. Es el mecanismo central de la diabetes mellitus tipo 2.
- Regulación por incremento (up-regulation): algunos tejidos aumentan periódicamente el número de receptores, incrementando la sensibilidad a la hormona (ej. aumento de receptores de LH en células de la granulosa durante el ciclo menstrual folicular, preparando el folículo para el pico ovulatorio).
La administración continua (no pulsátil) de análogos de GnRH produce down-regulation de los receptores de GnRH en la adenohipófisis, con supresión paradójica de FSH y LH. Este efecto se aprovecha terapéuticamente para suprimir la función gonadal en cáncer de próstata hormonodependiente, cáncer de mama, endometriosis y pubertad precoz (leuprorelina, triptorelina). La clave es que el efecto es opuesto al de la administración pulsátil fisiológica.
30.4. El eje hipotálamo-hipofisario
30.4.1. Estructura del eje hipotálamo-hipofisario
La hipófisis es una glándula del tamaño de un guisante situada en la silla turca, una cavidad ósea en la base del cráneo. Se une al hipotálamo diencefálico por el infundíbulo y constituye junto a él el principal eje integrador del sistema neuroendocrino.
Tiene dos porciones con origen embrionario, estructura y función distintos:
- Neurohipófisis: de origen neuroectodérmico. Formada por terminales axónicos de neuronas cuyos somas se sitúan en el hipotálamo. No sintetiza hormonas propias: almacena y libera las neurohormonas que le llegan por transporte axonal desde el hipotálamo (ADH y oxitocina).
- Adenohipófisis: de origen ectodérmico bucal (bolsa de Rathke). Glándula endocrina con al menos cinco tipos celulares distintos, cada uno especializado en sintetizar un tipo de hormona. Se divide en parte distal (la más voluminosa, endocrina) y parte tuberal (extensión del infundíbulo).
30.4.2. Hormonas hipotalámicas e hipofisarias
El hipotálamo produce hormonas liberadoras e inhibidoras que controlan la secreción de cada célula adenohipofisaria:
| Hormona hipotalámica | Efecto | Hormona hipofisaria | Glándula diana |
|---|---|---|---|
| CRH | Estimula | ACTH | Corteza suprarrenal → cortisol |
| GnRH | Estimula | FSH + LH | Gónadas → esteroides sexuales |
| TRH | Estimula | TSH | Tiroides → T₃/T₄ |
| GHRH | Estimula | GH | Hígado → IGF-1; tejidos |
| Somatostatina | Inhibe | ↓ GH, ↓ TSH | — |
| Dopamina | Inhibe | ↓ Prolactina | — |
Los cinco tipos celulares de la adenohipófisis y sus productos:
- Somatotropas (células más abundantes): GH (somatotropina)
- Corticotropas (~20% de las células): ACTH
- Tirotropas: TSH
- Gonadotropas: FSH y LH
- Lactotropas: prolactina
Las neurohormonas hipotalámicas se secretan de forma pulsátil. La secreción continua produce regulación a la baja de sus receptores adenohipofisarios y pérdida de funcionalidad. Una vez en la adenohipófisis, actúan sobre receptores de membrana y utilizan Ca²⁺, IP3 y AMPc como segundos mensajeros para desencadenar la exocitosis de las hormonas hipofisarias.
La administración continua de análogos de GnRH (leuprorelina, triptorelina) suprime paradójicamente la secreción de FSH y LH por down-regulation del receptor hipofisario. Este efecto se usa para suprimir la función gonadal en cánceres hormonodependientes (próstata, mama), endometriosis y pubertad precoz. La administración pulsátil, en cambio, estimula la función gonadal y se usa en infertilidad hipotalámica.
30.4.3. Regulación de la adenohipófisis: sistema porta hipotálamo-hipofisario
La adenohipófisis no recibe inervación directa desde el hipotálamo. Su regulación es hormonal, a través de un sistema vascular especializado:
El hipotálamo libera sus neurohormonas en la eminencia media, irrigada por la arteria hipofisaria superior. El plexo capilar primario de esta arteria recoge las neurohormonas liberadas por los terminales axónicos hipotalámicos. Desde aquí, las venas porta hipofisarias descienden por el infundíbulo hasta la adenohipófisis, donde forman un plexo capilar secundario en contacto directo con las células secretoras adenohipofisarias.
Este circuito —denominado sistema porta hipotálamo-hipofisario— permite que pequeñas cantidades de neurohormona hipotalámica actúen de forma concentrada y directa sobre la adenohipófisis sin diluirse en la circulación general. El 90% de la irrigación adenohipofisaria llega por esta vía; el riego arterial directo es mínimo.
La inversión ocasional del flujo en el sistema porta permite que las hormonas de la adenohipófisis lleguen al hipotálamo y modulen su propia secreción: un mecanismo adicional de retroalimentación ultracorta.
30.4.4. Regulación de la neurohipófisis
Las neuronas que proyectan a la neurohipófisis tienen sus somas en dos núcleos hipotalámicos:
- Núcleo supraóptico: sintetiza y libera hormona antidiurética (ADH) que regula la reabsorción de agua en el riñón, reduciendo la diuresis. Se libera en respuesta al aumento de la osmolaridad plasmática detectado por osmorreceptores hipotalámicos y se inhibe por receptores de distensión auricular (que señalizan volemia suficiente).
- Núcleo paraventricular: sintetiza y libera oxitocina (OX). La oxitocina induce las contracciones uterinas durante el parto y la eyección de leche en la lactancia, en respuesta al estímulo de succión del pezón y a la distensión del cuello uterino.
30.4.5. Mecanismos de retroalimentación hipofisarios
El eje hipotálamo-hipofisario-glándula diana opera bajo un sistema de retroalimentación negativa en tres niveles:
- Retroalimentación larga: las hormonas de la glándula diana (cortisol, hormonas tiroideas, esteroides gonadales) actúan tanto sobre la adenohipófisis como sobre el hipotálamo, inhibiendo la secreción de sus respectivas hormonas tróficas y liberadoras. Es el principal mecanismo regulador.
- Retroalimentación corta: las hormonas de la adenohipófisis (ACTH, TSH, FSH/LH) actúan sobre el hipotálamo inhibiendo la secreción de sus propias hormonas liberadoras.
- Retroalimentación ultracorta: las neurohormonas hipotalámicas inhiben su propia secreción a nivel del hipotálamo (autocrino), y la inversión ocasional del flujo porta lleva hormonas adenohipofisarias al hipotálamo.
Los tres niveles de retroalimentación garantizan que el sistema corrija rápidamente tanto los excesos como los déficits hormonales. La mayoría de las enfermedades endocrinas pueden entenderse como fallos en alguno de estos lazos: el hipotiroidismo primario (↓ T₄ → ↑ TSH por falta de retroalimentación larga), el síndrome de Cushing (↑ cortisol que no frena ACTH por tumor hipofisario autónomo), o la amenorrea hipotalámica (↓ GnRH → ↓ LH/FSH → ↓ estrógenos).
30.5. Mecanismos de regulación de la sensibilidad hormonal
En la respuesta de un tejido a una hormona intervienen mecanismos adicionales que modulan la sensibilidad global del sistema.
- Sinergismo hormonal: dos o más hormonas producen juntas un efecto mayor que la suma de sus efectos individuales. El ejemplo más claro es el sinergismo entre cortisol y adrenalina. El cortisol induce la síntesis de los enzimas que fabrican adrenalina en la médula suprarrenal (PNMT), de modo que sin cortisol la respuesta adrenérgica al estrés está atenuada. El cortisol también potencia el efecto vasoconstrictor de la adrenalina en el músculo liso vascular.
- Permisividad: una hormona que no tiene efecto directo sobre una función es necesaria para que otra hormona pueda ejercer el suyo. El ejemplo paradigmático es la permisividad del cortisol sobre las catecolaminas. Sin niveles basales de cortisol, la adrenalina no produce vasoconstricción ni broncodilatación eficaces. Esta relación explica el colapso cardiovascular en la insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addisoniana). La falta de cortisol impide la respuesta vascular a las catecolaminas.
- Antagonismo hormonal: dos hormonas producen efectos opuestos sobre la misma variable. Insulina y glucagón son el ejemplo canónico. Por un lado, la insulina reduce la glucemia (captación y almacenamiento) y, por el otro, el glucagón la eleva (glucogenólisis y gluconeogénesis). La glucemia resulta del equilibrio entre ambas. Otros antagonismos relevantes son: PTH (↑ calcemia) vs. calcitonina (↓ calcemia); aldosterona (↑ Na⁺) vs. péptido natriurético auricular (↓ Na⁺).
- Ritmos de secreción: la concentración de muchas hormonas no es constante sino que sigue patrones temporales. Los ritmos circadianos (24 h) dependen del núcleo supraquiasmático hipotalámico. El cortisol alcanza su pico al despertar (~8:00) y su nadir a medianoche; la GH se secreta principalmente en el sueño profundo (fase N3). Los ritmos ultradianos son pulsos de secreción cada 1-3 horas (LH, GH, cortisol). Los ritmos infradianos son ciclos de más de 24 horas. El ciclo menstrual (~28 días) es el ejemplo más relevante de ritmo infradianos.
La determinación de cortisol plasmático solo tiene valor clínico si se conoce la hora de extracción: un valor de 15 µg/dL a las 8:00 es normal; el mismo valor a las 23:00 sugiere hipercortisolismo (síndrome de Cushing). La pérdida del ritmo circadiano del cortisol es uno de los criterios diagnósticos del Cushing endógeno.
