6.1. Anomalías desequilibradas y equilibradas
En las anomalías cromosómicas estructurales el número total de cromosomas puede ser normal (46), pero uno o varios de ellos tienen una morfología alterada. La consecuencia clínica depende de si esa alteración supone o no un cambio en la cantidad de material genético.
Anomalía desequilibrada: la reestructuración cromosómica produce ganancia o pérdida neta de genes. Siempre origina patología en el portador. Son: deleción, duplicación, cromosoma dicéntrico e isocromosoma.
Anomalía equilibrada: no hay ganancia ni pérdida neta de genes. El portador es generalmente normal, pero puede transmitir cariotipos desequilibrados a su descendencia. Son: inversión y translocación.
Las anomalías desequilibradas se detectan habitualmente en el período neonatal o en los primeros meses de vida, cuando el pediatra solicita el cariotipo ante un neonato con retraso de crecimiento, malformaciones o rasgos dismórficos. Las anomalías equilibradas suelen identificarse cuando el portador tiene descendencia con patología o cuando se estudia a los progenitores de un niño afectado.
Las anomalías estructurales cromosómicas son una de las causas de los defectos congénitos que se estudian a lo largo de los temas de organogénesis de esta asignatura. La base citogenética de su diagnóstico se desarrolló en el Tema 4 · El cariotipo humano.
6.2. Anomalías desequilibradas
6.2.1. Deleción
La deleción es la pérdida de un fragmento cromosómico. Existen tres mecanismos de formación.
- La deleción terminal resulta de una única rotura en el cromosoma y la pérdida del fragmento distal. El cromosoma resultante carece de telómero, lo que compromete su estabilidad y la supervivencia celular. El fragmento perdido, sin centrómero, no puede migrar correctamente en la división y se pierde: se denomina fragmento acéntrico.
- La deleción intersticial (o intercalar) resulta de dos roturas en el mismo cromosoma y la pérdida del segmento comprendido entre ellas, con posterior reunión de los extremos. Es la más frecuente en la clínica porque el cromosoma resultante conserva ambos telómeros y es estructuralmente estable.
- El tercer mecanismo es el crossing-over desigual durante la meiosis: un cromosoma cede un fragmento a su homólogo pero no recibe el correspondiente a cambio. El resultado es un cromosoma con deleción y otro con duplicación del mismo segmento. El portador de la deleción queda en situación de hemizigosis para todos los genes del fragmento perdido: solo dispone de la copia del cromosoma homólogo.
Cromosoma en anillo: variante de deleción producida por dos roturas en los extremos del mismo cromosoma y fusión posterior de los extremos rotos. Se pierden las regiones teloméricas, que contienen genes importantes. La inestabilidad del anillo durante la división celular produce pérdidas génicas adicionales en generaciones celulares sucesivas.
Las deleciones terminales más relevantes clínicamente son la deleción 4p– (síndrome de Wolf-Hirschhorn: retraso mental grave, defectos faciales y del crecimiento) y la deleción 5p– (síndrome del maullido de gato o cri du chat: llanto agudo característico en el neonato, microcefalia, hipertelorismo y retraso mental grave). Ambas se producen por pérdida del extremo del brazo corto del cromosoma correspondiente.
6.2.2. Duplicación
La duplicación es la presencia de un segmento cromosómico repetido. Se origina por crossing-over desigual: el cromosoma que recibe el fragmento de más queda con una región duplicada. En general se tolera mejor que la deleción equivalente, porque la célula soporta mejor el exceso que la falta de genes.
La duplicación ha tenido enorme importancia evolutiva: muchas familias génicas (globinas, inmunoglobulinas, genes HOX) se originaron por duplicaciones ancestrales que permitieron la divergencia funcional de las copias.
6.2.3. Cromosoma dicéntrico
El cromosoma dicéntrico tiene dos centrómeros y se forma por la rotura de dos cromosomas distintos y la fusión de los fragmentos que contenían el centrómero. En la anafase, los microtúbulos tiran de ambos centrómeros hacia polos opuestos, y si la fuerza no es simétrica el cromosoma se rompe. Por ello es una anomalía muy inestable. Solo se conocen recién nacidos con cromosomas dicéntricos en los gonosomas; en autosomas es invariablemente letal.
6.2.4. Isocromosoma
El isocromosoma tiene los dos brazos idénticos entre sí (imagen especular). Se origina por una división transversal del centrómero en la anafase: en lugar de separarse las dos cromátidas hermanas longitudinalmente, el centrómero se divide en sentido perpendicular, separando el brazo corto del brazo largo. El resultado son dos cromosomas: uno formado por dos brazos cortos duplicados y otro por dos brazos largos duplicados.
Es una anomalía grave porque simultáneamente hay déficit de los genes de un brazo y exceso de los del otro. Prácticamente no se ve en autosomas, pero sí con relativa frecuencia en gonosomas: el isocromosoma Xq (dos brazos largos del cromosoma X) es una causa conocida de síndrome de Turner.
6.3. Anomalías equilibradas
6.3.1. Inversión
La inversión consiste en la presencia de un segmento cromosómico en posición invertida respecto a su orientación normal. Se produce cuando durante el entrecruzamiento meiótico un fragmento cromosómico se inserta en el cromosoma receptor girado 180°. Como no hay pérdida ni ganancia de genes, el portador es fenotípicamente normal (salvo que la rotura afecte al interior de un gen).
Inversión paracéntrica: el segmento invertido se localiza en un solo brazo del cromosoma y no incluye el centrómero. Inversión pericéntrica: las dos roturas ocurren en brazos distintos e incluyen el centrómero. La inversión pericéntrica puede cambiar la posición del centrómero y, por tanto, la morfología del cromosoma (por ejemplo, convertir un submetacéntrico en metacéntrico).
El problema clínico surge en la meiosis del portador. Para que los cromosomas homólogos puedan aparearse punto a punto, el cromosoma con el segmento invertido forma un bucle de inversión. Si se produce un crossing-over dentro del bucle, los cromosomas recombinantes resultantes tendrán segmentos duplicados y delecionados simultáneamente. A estos gametos desequilibrados y a los cigotos que generan se les denomina aneusomías de recombinación.
El portador de una inversión es normal, pero sus gametos pueden ser desequilibrados. El riesgo de descendencia afectada es mayor cuando la inversión es pericéntrica, porque el bucle es más grande y el crossing-over dentro de él más probable.
6.3.2. Translocación
La translocación implica la rotura en dos cromosomas distintos y el intercambio de los fragmentos resultantes. Como norma general, si la rotura no ocurre en el interior de un gen, el portador no tiene patología porque no hay pérdida ni ganancia neta de material génico.
La translocación recíproca es el intercambio de fragmentos terminales entre dos cromosomas no homólogos. El portador tiene 46 cromosomas pero dos de ellos son cromosomas derivados (der). En la meiosis, los cuatro cromosomas implicados (los dos normales y los dos derivados) deben aparearse formando una figura en cruz o cuadrivante. La segregación de este cuadrivante puede originar gametos normales, gametos con translocación equilibrada y gametos desequilibrados con trisomías o monosomías parciales.
La translocación tiene una importancia especial en oncología. La t(9;22), conocida como cromosoma Filadelfia, es la translocación más estudiada: fusiona los genes BCR (cr. 22) y ABL1 (cr. 9) generando la oncoproteína BCR-ABL1 con actividad tirosina-cinasa constitutiva, responsable de la leucemia mieloide crónica. Es el primer ejemplo histórico de oncogén de fusión identificado por citogenética.
La translocación Robertsoniana es un subtipo que ocurre exclusivamente entre cromosomas acrocéntricos (grupos D y G: 13, 14, 15, 21 y 22). La rotura se produce muy cerca del centrómero, en los brazos cortos o en los brazos largos proximales. Los dos brazos largos se fusionan formando un único cromosoma derivado; los dos brazos cortos, muy pequeños y que solo contienen genes del ARN ribosómico (de los que existe muchas copias en otros cromosomas acrocéntricos), se pierden sin consecuencias.
El portador de una translocación Robertsoniana tiene 45 cromosomas pero es fenotípicamente normal: los brazos cortos perdidos no contienen genes funcionalmente únicos. Sin embargo, su riesgo reproductivo es significativo: puede generar gametos con trisomía 21 viable, lo que se traduce en síndrome de Down de origen translocación, no de origen no disyunción.
La translocación Robertsoniana más relevante clínicamente es la t(14;21): el portador tiene 45 cromosomas y riesgo elevado de hijos con síndrome de Down (trisomía 21 por translocación). A diferencia del síndrome de Down por no disyunción, en este caso el riesgo de recurrencia es alto y no depende de la edad materna. Dato de alta frecuencia en exámenes MIR de genética.
Los patrones de herencia de las anomalías cromosómicas estructurales equilibradas, especialmente la translocación Robertsoniana y su riesgo de descendencia con trisomía 21, se conectan directamente con los patrones de herencia autosómica que se estudian en el tema siguiente. (→ Embriología T7: herencia, patrones de transmisión autosómica.)
