8.1. Características generales: los cromosomas sexuales
La herencia ligada al sexo engloba los rasgos codificados por genes de los gonosomas, los cromosomas sexuales. En la especie humana los gonosomas son el cromosoma X y el cromosoma Y.
El cromosoma X es un cromosoma de tamaño mediano, submetacéntrico, que contiene un número elevado de genes. Muchos de ellos no están relacionados con la determinación sexual sino que codifican proteínas con funciones generales. Se conocen más de 500 enfermedades causadas por mutaciones en genes del cromosoma X.
El cromosoma Y es pequeño, muy submetacéntrico, con la zona distal de los brazos largos formada por heterocromatina constitutiva que no contiene genes funcionales. El resto del cromosoma sí tiene genes, incluidos los determinantes del sexo masculino.
En los cromosomas X e Y existe una región homóloga donde se forma el complejo sinaptonémico durante la meiosis. Los genes de esa región se denominan pseudoautosómicos porque segregan como genes autosómicos: los poseen tanto hombres como mujeres con dos copias.
El varón tiene genotipo XY: dispone de una sola copia de los genes del cromosoma X. Se dice que es hemicigoto para esos genes. Esto tiene una consecuencia directa: cualquier mutación en un gen del cromosoma X, independientemente de si sería dominante o recesiva en la mujer, se expresa siempre en el varón porque no hay segundo alelo que la enmascare.
8.2. La hipótesis de Lyon o inactivación del cromosoma X
Si la mujer tiene dos cromosomas X y el varón solo uno, cabe preguntarse cómo ambos sexos producen cantidades similares de las proteínas codificadas por genes del cromosoma X. La respuesta la dio Mary Lyon en 1961. En cada célula somática femenina uno de los dos cromosomas X se inactiva de forma permanente.
- Ocurre en la semana 4–5 del desarrollo embrionario (cuando el embrión tiene pocas decenas de células).
- La inactivación es aleatoria: en cada célula se inactiva con igual probabilidad el cromosoma X materno o el paterno.
- Es permanente y clonal: a partir del momento de la inactivación, todas las células descendientes de esa célula mantienen el mismo cromosoma X inactivado.
- El cromosoma inactivado se condensa y forma el corpúsculo de Barr, visible en el núcleo de las células somáticas femeninas junto a la membrana nuclear.
- El resultado es que la mujer es un mosaico funcional: aproximadamente la mitad de sus células expresan los genes del X materno y la otra mitad los del X paterno.
El número de corpúsculos de Barr en una célula es siempre igual al número de cromosomas X menos uno. Una mujer normal (XX) tiene 1 corpúsculo de Barr; un varón normal (XY) tiene 0; una mujer con síndrome de Triple X (XXX) tiene 2. Esta regla permite estimar la constitución gonosomal a partir de células de mucosa bucal o de sangre periférica, aunque ha sido sustituida en la clínica por técnicas citogenéticas más precisas.
La inactivación no anula completamente la expresión del cromosoma X inactivado: algunos genes escapan a la inactivación y se expresan desde ambos cromosomas X. Esto explica parcialmente por qué las mujeres con monosomía X (síndrome de Turner, 45,X0) tienen un fenotipo anómalo pese a que la dosis de genes del X activo es similar a la del varón.
8.3. Herencia recesiva ligada al cromosoma X
Es el patrón más frecuente de herencia ligada al sexo. Se denomina recesiva porque en la mujer el alelo mutado solo produce enfermedad si está presente en los dos cromosomas X (homocigota). En el varón, al ser hemicigoto, basta con una sola copia.
8.3.1. Genotipos posibles de herencia recesiva ligada a X
| Genotipo | Sexo | Fenotipo |
|---|---|---|
| X^A X^A | Mujer | Sana |
| X^A X^a | Mujer | Portadora sana (puede ser heterocigota manifiesta) |
| X^a X^a | Mujer | Enferma (requiere padre afectado y madre portadora) |
| X^A Y | Varón | Sano |
| X^a Y | Varón | Enfermo |
La heterocigota manifiesta es una mujer portadora (X^A X^a) que expresa la enfermedad de forma leve porque, por azar, la inactivación del cromosoma X ha afectado predominantemente al cromosoma X sano en los tejidos relevantes. Es una consecuencia directa del mosaicismo producido por la inactivación aleatoria.
8.3.2. Cruces más relevantes de herencia recesiva ligada a X
Varón afectado × mujer sana no portadora:
X^a Y × X^A X^A → X^A X^a · X^A X^a · X^A Y · X^A Y
Resultado: 100% de las hijas son portadoras sanas; 100% de los hijos son sanos. Ningún hijo está afectado.
Mujer portadora × varón sano:
X^A X^a × X^A Y → X^A X^A · X^A X^a · X^A Y · X^a Y
Resultado: 50% de las hijas son portadoras; 50% de los hijos están afectados.
Mujer portadora × varón afectado:
X^A X^a × X^a Y → X^A X^a · X^a X^a · X^A Y · X^a Y
Resultado: 50% de las hijas son portadoras y 50% están enfermas; 50% de los hijos sanos y 50% afectados.
8.3.3. Características diagnósticas en el árbol genealógico de herencia recesiva ligada a X
- Afecta predominantemente a varones.
- El rasgo es transmitido por un varón afectado a todas sus hijas (que quedan como portadoras) y de estas a la mitad de sus hijos varones.
- El rasgo no se transmite de varón a varón: el padre pasa el cromosoma Y a sus hijos, nunca el X.
- El rasgo puede saltar generaciones a través de mujeres portadoras asintomáticas.
Hemofilia A: déficit del factor VIII de la coagulación. Los afectados presentan hemorragias graves ante traumatismos y hemorragias articulares recurrentes que pueden producir artritis crónica. El tratamiento consiste en la administración del factor VIII purificado o recombinante. Históricamente la hemofilia A afectó a las casas reales europea y rusa a través de la reina Victoria de Inglaterra, portadora del alelo mutado. Su nieta Alexandra transmitió la enfermedad al zarevich Alexis, hijo del zar Nicolás II.
Distrofia muscular de Duchenne: déficit de distrofina, proteína estructural del músculo. Es una enfermedad grave de inicio en la infancia; los varones afectados suelen fallecer antes de los 20 años, por lo que no se reproducen. La transmisión se produce exclusivamente a través de mujeres portadoras.
Daltonismo: déficit en los fotorreceptores de cono para determinadas longitudes de onda. Afecta aproximadamente al 8% de los varones y al 0,5% de las mujeres de origen europeo.
8.4. Herencia dominante ligada al cromosoma X
En este patrón el alelo mutado es dominante: basta con una sola copia para expresar la enfermedad, tanto en varones como en mujeres.
8.4.1. Genotipos posibles de herencia dominante ligada a X
En este patrón no existen portadores asintomáticos: cualquier individuo con el alelo dominante mutado está enfermo.
| Genotipo | Sexo | Fenotipo |
|---|---|---|
| X^A X^A | Mujer | Enferma (homocigota, forma más grave) |
| X^A X^a | Mujer | Enferma (heterocigota) |
| X^a X^a | Mujer | Sana |
| X^A Y | Varón | Enfermo |
| X^a Y | Varón | Sano |
8.4.2. Cruces más relevantes de herencia dominante ligada a X
Mujer sana × varón afectado:
X^a X^a × X^A Y → X^A X^a · X^A X^a · X^a Y · X^a Y
Resultado: 100% de las hijas afectadas; 100% de los hijos sanos. El varón afectado transmite la enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos.
Mujer afectada (heterocigota) × varón sano:
X^A X^a × X^a Y → X^A X^a · X^a X^a · X^A Y · X^a Y
Resultado: 50% de las hijas y 50% de los hijos afectados, con igual proporción en ambos sexos.
8.4.3. Características diagnósticas en el árbol genealógico de herencia dominante ligada a X
- Afecta el doble a mujeres que a varones, porque las mujeres tienen dos cromosomas X y doble oportunidad de llevar el alelo mutado.
- El varón afectado transmite la enfermedad a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones.
- La mujer afectada heterocigota transmite la enfermedad a la mitad de sus hijos de ambos sexos.
- Transmisión vertical: hay afectados en todas las generaciones (igual que en la herencia autosómica dominante).
- No hay portadores asintomáticos.
La característica que distingue de forma inequívoca la herencia dominante ligada al X de la autosómica dominante es que el varón afectado no transmite nunca la enfermedad a sus hijos varones. En la herencia autosómica dominante sí puede hacerlo. Este criterio es el más utilizado en preguntas de examen para diferenciar ambos patrones.
Ejemplos de herencia dominante ligada al cromosoma X: raquitismo resistente a la vitamina D (hipofosfatemia ligada al X, con talla baja y deformidades óseas) e incontinencia pigmentaria (afectación cutánea, ocular y neurológica; en varones suele ser letal, por lo que predomina en mujeres).
8.5. Herencia holándrica
La herencia holándrica es la transmisión de caracteres codificados por genes del cromosoma Y. Solo la poseen los varones y solo pueden transmitirla a sus hijos varones, de forma invariable. Las hijas nunca están afectadas porque tienen genotipo XX y no reciben el cromosoma Y del padre.
Prácticamente no se conocen enfermedades causadas por mutaciones en genes exclusivos del cromosoma Y, dado que la mayor parte de su contenido es heterocromatina constitutiva. El único trastorno descrito históricamente con este patrón es la hipertricosis del pabellón auricular («síndrome de la oreja velluda»), aunque su base genética ha sido objeto de debate.
Los genes pseudoautosómicos, presentes en la región homóloga entre el cromosoma X y el Y, no siguen el patrón holándrico: segregan como genes autosómicos y los trastornos que producen se heredan de forma autosómica.
