7.1. Las leyes de Mendel
Gregor Johann Mendel fue el primero en describir las reglas matemáticas que gobiernan la transmisión de los caracteres hereditarios. Trabajando durante más de veinte años con plantas de guisante en el convento de Brünn, formuló tres principios que hoy conocemos como las leyes de Mendel. Lo relevante de su contribución no fue solo describir proporciones, sino intuir que los caracteres estaban codificados por «factores» discretos, independientes entre sí, que se transmitían intactos de generación en generación sin mezclarse.
Sus descubrimientos fueron publicados en 1866 pero ignorados durante décadas. En 1900 fueron redescubiertos de forma independiente y simultánea por De Vries, Correns y Tschermak, coincidencia que marca el arranque formal de la genética como disciplina.
Genotipo: constitución genética de un individuo para uno o más genes.
Fenotipo: manifestación observable del genotipo, resultado de la interacción entre los genes y el ambiente.
Locus: posición física que ocupa un gen en el cromosoma.
Alelos: formas alternativas de un mismo gen en un locus dado. Un individuo es homocigoto si sus dos alelos son idénticos y heterocigoto si son distintos.
7.1.1. Primera ley: uniformidad de los híbridos de F1
Al cruzar dos líneas puras que difieren en un carácter (genotipos AA y aa), todos los descendientes de la primera generación filial (F1) tienen el mismo genotipo (Aa) y el mismo fenotipo. Si A es dominante sobre a, todos los F1 expresan el carácter A.
La primera ley establece que los factores hereditarios no se mezclan: en el heterocigoto Aa ambos alelos coexisten intactos y pueden recuperarse por separado en generaciones posteriores.
7.1.2. Segunda ley: segregación o disyunción de los alelos
Al cruzar entre sí los híbridos F1 (Aa × Aa), la segunda generación filial (F2) muestra una proporción fenotípica 3:1 si hay dominancia, o 1:2:1 si los alelos son codominantes. Los dos alelos de una pareja se separan en la formación de los gametos y se reúnen al azar en la fecundación.
La técnica del retrocruzamiento (cruzar el individuo problema con un homocigoto recesivo aa) permite determinar si un individuo de fenotipo dominante es homocigoto (AA) o heterocigoto (Aa): si es AA, toda la descendencia es Aa; si es Aa, la mitad es Aa y la mitad es aa.
7.1.3. Tercera ley: segregación independiente de los caracteres
Cuando se cruzan individuos que difieren en dos o más caracteres controlados por genes en cromosomas distintos, cada par de alelos segrega de forma independiente respecto a los demás. El resultado en F2 sigue la proporción 9:3:3:1 para dos caracteres con dominancia completa.
La tercera ley solo es válida para genes en cromosomas diferentes. Cuando dos genes están en el mismo cromosoma (genes ligados), tienden a transmitirse juntos. La recombinación por crossing-over puede separarlos, y la frecuencia de recombinación es proporcional a la distancia entre los loci: esta es la base de los mapas genéticos. La unidad de distancia genética es el centimorgan (cM): dos loci están a 1 cM si se observa recombinación entre ellos en el 1% de las meiosis.
7.2. El árbol genealógico
En la especie humana no es posible realizar cruces experimentales controlados. Para estudiar la transmisión de enfermedades monogénicas se utilizan dos herramientas complementarias: el árbol genealógico y el análisis estadístico familiar.
El árbol genealógico representa gráficamente a los individuos de una familia y las relaciones de parentesco entre ellos, indicando el estado de salud de cada uno respecto a la enfermedad estudiada. Utiliza una simbología estándar universal.
- Cuadrado (☐): varón | Círculo (○): mujer | Rombo (◊): sexo no especificado
- Símbolo relleno (■ ● ♦): individuo afectado | Símbolo con punto central: portador (herencia recesiva)
- Símbolo con círculo interno: mujer transmisora de rasgo ligado al cromosoma X
- Flecha: probando o propositus (primer individuo estudiado en la familia)
- Línea horizontal entre dos símbolos: pareja | Línea discontinua: unión extramarital
- Doble línea horizontal: unión consanguínea | Línea diagonal sobre símbolo: individuo fallecido
- Las generaciones se numeran en romano (I, II, III…) de más antigua a más reciente; los individuos dentro de cada generación se numeran en árabe de izquierda a derecha por orden de nacimiento
Los árboles genealógicos presentan limitaciones intrínsecas en humanos: las familias tienen pocos descendientes (frente a los cientos de semillas que usaba Mendel) y las generaciones son largas (unos treinta años), lo que restringe el estudio a tres o cuatro generaciones como máximo.
7.3. Herencia autosómica dominante
Las enfermedades autosómicas dominantes están causadas por la mutación de un único alelo en un gen autosómico. Basta con una sola copia mutada (heterocigoto Aa) para que la enfermedad se exprese. El homocigoto dominante (AA) es posible teóricamente pero muy infrecuente porque requiere que dos portadores enfermos se reproduzcan entre sí, y suele ser mucho más grave, a veces incompatible con la vida.
El cruce más habitual en la clínica es el de un individuo enfermo heterocigoto (Aa) con una persona sana (aa):
Aa × aa → Aa : Aa : aa : aa
50% afectados, 50% sanos
En la herencia autosómica dominante el riesgo de recurrencia es del 50% en cada gestación, independientemente del número de hijos ya tenidos. El hecho de haber tenido ya un hijo sano no reduce el riesgo para el siguiente.
7.3.1. Características diagnósticas en el árbol genealógico
- Transmisión vertical: la enfermedad aparece en todas las generaciones sin saltos.
- Afecta por igual a hombres y mujeres.
- Un individuo sano no transmite la enfermedad a sus descendientes.
- Un varón enfermo puede transmitir la enfermedad a su hijo varón (característica que distingue este patrón de la herencia ligada al cromosoma X).
Ejemplos de enfermedades autosómicas dominantes: polidactilia postaxial (presencia de un sexto dedo), acondroplasia (talla baja por alteración del crecimiento óseo endocondral, miembros cortos, cabeza grande) y síndrome de Marfán (enfermedad del tejido conectivo con afectación cardíaca, vascular, ocular y musculoesquelética). En la acondroplasia, la mayoría de los casos son mutaciones de novo: ninguno de los progenitores está afectado.
7.4. Herencia autosómica recesiva
Las enfermedades autosómicas recesivas requieren la mutación de los dos alelos del gen (homocigoto aa) para que la enfermedad se exprese. El heterocigoto (Aa) es portador: está sano pero puede transmitir el alelo mutado a su descendencia.
El cruce más frecuente en la clínica es el de dos portadores sanos (Aa × Aa):
Aa × Aa → AA : Aa : Aa : aa
25% afectados, 50% portadores sanos, 25% sanos no portadores
En la herencia autosómica recesiva el riesgo de recurrencia es del 25% en cada gestación cuando ambos progenitores son portadores. Se estima que toda la población humana es portadora de entre 7 y 11 genes recesivos deletéreos en heterocigosis.
7.4.1. Características diagnósticas en el árbol genealógico:
- Transmisión horizontal: los afectados aparecen en la misma generación (hermanos), con padres habitualmente sanos.
- Afecta por igual a hombres y mujeres.
- Es frecuente la consanguinidad entre los progenitores, especialmente en enfermedades muy raras.
- La enfermedad puede saltar generaciones.
Las enfermedades autosómicas recesivas raras pueden enriquecerse en poblaciones pequeñas y aisladas por efecto fundador. El ejemplo clásico es la enfermedad de Tay-Sachs en la comunidad judía askenazí de Estados Unidos: 1 de cada 27 individuos de esa comunidad es portador, frente a 1 de cada 300 en la población general. En el Mediterráneo, la fibrosis quística tiene una frecuencia de portadores de 1 en 22.
Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas: fibrosis quística (mutación del gen CFTR, afectación pulmonar y pancreática), fenilcetonuria (déficit de fenilalanina hidroxilasa, retraso mental si no se trata), enfermedad de Tay-Sachs (déficit de hexosaminidasa A, neurodegeneración progresiva) y anemia de células falciformes (mutación en la cadena beta de la hemoglobina).
7.5. Herencia cuantitativa y multifactorial
Las leyes de Mendel describen la transmisión de caracteres cualitativos: caracteres que se expresan de forma discreta (enfermo o sano, amarillo o verde). Sin embargo, muchos caracteres humanos muestran una distribución continua de fenotipos (estatura, presión arterial, nivel de glucemia, pigmentación de la piel). Son los caracteres cuantitativos, controlados por múltiples genes con efectos pequeños y aditivos.
Poligenes: conjunto de genes que influyen sobre un mismo carácter de forma aditiva. Cada uno contribuye con un efecto pequeño; el fenotipo resulta de la suma de todos. La distribución fenotípica de un carácter poligénico en la población sigue una curva gaussiana.
Gen principal: el que ejerce mayor influencia dentro del conjunto de poligenes.
Genes modificadores: los que modulan la expresión del gen principal con efectos menores.
Pleiotropía: fenómeno opuesto a la poligenia. En este caso, un único gen influye sobre varios caracteres distintos. Es la base de los síndromes, en los que la mutación de un único gen produce alteraciones en múltiples órganos.
La epistasia es la interacción entre genes en la que el alelo de un gen suprime la expresión de otro gen. El gen supresor se denomina epistático y el suprimido, hipostásico. Un ejemplo clásico es el albinismo oculocutáneo tipo 1A: la mutación del gen de la tirosinasa (gen epistático) impide la síntesis de melanina y suprime la expresión de todos los demás genes implicados en la pigmentación (genes hipostásicos).
La herencia multifactorial combina la contribución poligénica con la influencia de factores ambientales (físicos, químicos, biológicos). Es el modelo que explica la mayoría de las enfermedades frecuentes: hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2, cardiopatía isquémica, esquizofrenia, labio leporino.
En estas enfermedades el fenotipo no es continuo: la persona está enferma o no lo está. Para conciliar una predisposición continua (la carga genética más ambiental) con un fenotipo discontinuo (afectado/no afectado) se postula la existencia de un umbral: solo cuando la carga total supera ese umbral se expresa la enfermedad.
Los familiares de primer grado de un individuo afectado por una enfermedad multifactorial tienen mayor carga genética compartida que la población general. Por eso su umbral efectivo es más bajo: la misma exposición ambiental que en la población general los sitúa más cerca del umbral, y su riesgo de enfermar es mayor. Este es el fundamento del concepto de riesgo familiar en enfermedades complejas.
Los patrones de herencia ligada al cromosoma X, que incluyen las características específicas de la transmisión a través de mujeres portadoras y la distinta expresión en varones y mujeres, se desarrollan en el Tema 8 · Herencia: patrones de transmisión ligados al cromosoma X.
