5.1 Impacto clínico de las anomalías cromosómicas numéricas
Las anomalías cromosómicas son una causa mayor de patología humana. Se calcula que el 0,7% de la población, es decir, 7 de cada 1.000 personas, presenta alguna anomalía cromosómica. Su impacto es aún más notorio antes del nacimiento: el 30% de los abortos del primer trimestre y hasta el 50% de los abortos espontáneos del primer mes tienen una anomalía cromosómica como causa directa.
Tres cifras para recordar:
- El 0,7% de la población general tiene anomalías cromosómicas.
- El 30% de los abortos del primer trimestre están causados por ellas.
- Hasta el 50% de los abortos del primer mes también son causados por anomalías cromosómicas.
Son datos de alta frecuencia en preguntas de examen.
El arranque de la citogenética clínica está ligado a un hallazgo concreto: en 1959, Lejeune y Turpín demostraron que los niños con síndrome de Down presentaban un cromosoma 21 supernumerario. Era la primera vez que una anomalía numérica cromosómica se relacionaba directamente con una enfermedad humana. Desde ese momento, el estudio sistemático de las anomalías cromosómicas como causa de síndromes, malformaciones y pérdidas fetales se convirtió en una herramienta clínica imprescindible.
Para interpretar correctamente las anomalías numéricas es necesario conocer la morfología y nomenclatura del cariotipo humano, así como las técnicas de bandeado que permiten identificar cada cromosoma consulta el Tema 4 · El cariotipo humano.
Las anomalías cromosómicas numéricas son aquellas en las que varía el número de cromosomas respecto al complemento normal: 46 en células somáticas y 23 en gametos. Se clasifican en dos grandes grupos: euploidías y aneuploidías.
5.2 Clasificación: euploidías y aneuploidías
Euploidía: situación en la que el número de cromosomas es un múltiplo exacto del número haploide (n = 23). El cariotipo diploide normal (2n = 46) es la euploidía de referencia. Las poliploidías son euploidías por encima de 2n.
Aneuploidía: situación en la que el número de cromosomas no es múltiplo de 23. Resulta de la ganancia o pérdida de uno o varios cromosomas individuales.
Las trisomías más frecuentes en nacidos vivos son las de los cromosomas 21 (síndrome de Down), 18 (síndrome de Edwards) y 13 (síndrome de Patau). Las trisomías de los cromosomas más grandes son invariablemente letales en etapas prenatales tempranas.
Todos los cariotipos que se desvían del diploide normal (euploides o aneuploides) reciben el nombre de cariotipos heteroploides.
La única monosomía compatible con la vida es la del cromosoma X: el síndrome de Turner (45,X0). Incluso en este caso, la mayoría de los fetos 45,X0 se pierden en el primer trimestre y muchos de los que sobreviven lo hacen por presentar mosaicismo 46,XX + 45,X0. Por otro lado, la pérdida completa de un autosoma es siempre letal.
| Tipo | Fórmula | N.º cromosomas | Compatibilidad con la vida |
|---|---|---|---|
| Haploide | n | 23 | No (solo en gametos) |
| Diploide | 2n | 46 | Sí (normal) |
| Triploide | 3n | 69 | No (aborto espontáneo) |
| Tetraploide | 4n | 92 | No |
| Nulisómico | 2n−2 | 44 | No |
| Monosómico | 2n−1 | 45 | Solo 45,X0 (Turner) |
| Trisómico | 2n+1 | 47 | Variable según cromosoma |
| Doble trisómico | 2n+1+1 | 48 | Excepcional |
| Tetrasómico | 2n+2 | 48 | Solo en gonosomas |
Ninguna monosomía autosómica es viable. La pérdida completa de un autosoma es siempre letal. La única monosomía compatible con la vida es la del cromosoma X: el síndrome de Turner (45,X0). Incluso en este caso, la mayoría de los fetos 45,X0 se pierden en el primer trimestre.
Los cariotipos con 46 cromosomas no son siempre normales. Cuando una célula tumoral tiene 46 cromosomas pero con sustituciones (falta uno y sobra otro distinto), se denomina cariotipo pseudodiploide. Por ejemplo, 46,XX −8 +10 indica pérdida del cromosoma 8 y ganancia del 10. Es un hallazgo frecuente en oncología.
5.3. Origen de la aneuploidía: la no disyunción
La causa principal de las aneuploidías es la no disyunción: un error en la separación de los cromosomas durante la anafase de la división celular, en el que los cromosomas homólogos (o las cromátidas hermanas) no se separan correctamente y migran juntos al mismo polo. El resultado son gametos con un cromosoma de más (disómicos) o de menos (nulisómicos).
La no disyunción puede ocurrir en tres momentos distintos, con consecuencias diferentes en cada caso:
- No disyunción en meiosis I.
- No disyunción en meiosis II.
- No disyunción en las primeras divisiones del cigoto.
Los dos cromosomas homólogos de un par no se separan en la anafase I y migran juntos al mismo polo.
- El 100% de los gametos resultantes son anómalos.
- El 50% son disómicos (llevan los dos homólogos): tras la fecundación con un gameto normal dan un cigoto trisómico (47 cromosomas). Los tres cromosomas del trío son genéticamente diferentes: uno procede del progenitor que sufrió el error y los otros dos son los dos homólogos que no se separaron.
- El 50% son nulisómicos (no llevan ninguno): dan un cigoto monosómico (45 cromosomas), generalmente inviable.
Las dos cromátidas hermanas de un cromosoma no se separan en la anafase II.
- El 50% de los gametos son normales (n = 23).
- El 25% son disómicos: el cigoto resultante será trisómico. En este caso dos de los tres cromosomas son cromátidas hermanas idénticas (no homólogos distintos).
- El 25% son nulisómicos: el cigoto será monosómico.
La diferencia clave entre no disyunción en meiosis I y en meiosis II no es solo cuantitativa sino cualitativa: en meiosis I los tres cromosomas de la trisomía son todos distintos entre sí; en meiosis II dos de ellos son cromátidas hermanas idénticas. Este detalle permite determinar en qué división se produjo el error mediante análisis de marcadores moleculares.
La no disyunción en meiosis I es más frecuente en mujeres que en hombres porque el ovocito permanece detenido durante años en diplotene de la profase I, desde el desarrollo fetal hasta la ovulación. Esta detención prolongada favorece los errores de segregación. En el hombre, la meiosis es continua desde la pubertad y no hay esa pausa prolongada.
No disyunción en las primeras divisiones del cigoto:
Cuando el error ocurre no en la meiosis sino en las primeras mitosis del cigoto ya formado, el resultado no es una aneuploidía generalizada sino un mosaico. Es decir, el individuo tiene dos o más líneas celulares con cariotipos distintos. Este caso se desarrolla en el apartado 5.5 de este tema.
La trisomía 21 (síndrome de Down) es el síndrome por trisomía más frecuente en nacidos vivos: aparece en 1 de cada 660 nacimientos. Sus características clínicas incluyen retraso mental de grado variable, rasgos faciales característicos (ojos con inclinación hacia arriba, nariz achatada, lengua protruyente), cardiopatías congénitas, hipotonía neonatal y mayor incidencia de leucemia linfocítica aguda. La incidencia aumenta con la edad materna, lo que se explica precisamente por la mayor vulnerabilidad del ovocito detenido en profase I a lo largo del tiempo.
En ocasiones se producen errores de no disyunción simultáneos en ambos progenitores, dando lugar a dobles trisomías. El ejemplo más conocido es 48,XXY,+21, en el que el individuo presenta a la vez síndrome de Down (trisomía 21) y síndrome de Klinefelter (XXY). Las polisomías de cromosomas sexuales son generalmente compatibles con la vida, aunque se asocian a retraso mental de grado variable.
5.4. Poliploidía
La poliploidía es una euploidía en la que el número de cromosomas supera el diploide en uno o más complementos haploides completos. Los cariotipos triploides (3n = 69) y tetraploides (4n = 92) son incompatibles con la vida, aunque ocasionalmente se han descrito nacidos vivos triploides con células también diploides (mosaico).
La poliploidía puede originarse en tres momentos distintos de la reproducción:
- Durante la gametogénesis.
- Durante la fecundación.
- Durante las primeras divisones del cigoto.
5.4.1. Durante la gametogénesis
Los errores en la ovogénesis se denominan disginia: el ovocito retiene el primer o el segundo corpúsculo polar y acaba con 46 cromosomas en lugar de 23. Si este ovocito diploide es fecundado por un espermatozoide normal, el cigoto será triploide (69 cromosomas).
Los errores en la espermatogénesis se denominan disandria: se forman espermatozoides con 46 cromosomas («cabeza gorda») o espermatozoides bicéfalos, cada cabeza con 23 cromosomas.
5.4.2. Durante la fecundación
La causa más frecuente de triploidía es la polispermia: dos espermatozoides fecundan simultáneamente un óvulo. También puede ocurrir que el cigoto se fusione con un corpúsculo polar.
5.4.3. Durante las primeras divisiones del cigoto
Una no disyunción generalizada de todos los cromosomas en las primeras mitosis produce tetraploidía. Este mecanismo también es el responsable de la formación de mosaicos (véase apartado 5.5).
La poliploidía es una causa mayor de aborto espontáneo del primer trimestre. Los cariotipos triploides y tetraploides aparecen con frecuencia en el análisis citogenético de tejidos abortivos, lo que explica en parte la alta tasa natural de pérdidas gestacionales en las primeras semanas.
5.5 Mixoploidía: mosaicos y quimeras
La mixoploidía es la presencia de dos o más líneas celulares con cariotipos distintos en un mismo individuo. Hay dos mecanismos de origen completamente diferentes, que dan lugar a dos entidades distintas: el mosaico y la quimera.
Mosaico: individuo con dos o más líneas celulares procedentes de un único cigoto. Se origina por un error de no disyunción en las primeras divisiones mitóticas del cigoto. A partir del momento del error, las células hijas con el cariotipo anómalo se multiplican junto con las células normales, generando dos poblaciones celulares que coexisten en el mismo organismo.
Quimera: individuo con dos o más líneas celulares procedentes de dos zigotos genéticamente distintos que se fusionan en las etapas más tempranas del desarrollo. El resultado es un único individuo con dos genomas distintos.
Mosaico y quimera no son sinónimos aunque ambos impliquen dos líneas celulares. El mosaico tiene un único origen genético (un solo cigoto con un error mitótico precoz); la quimera tiene dos orígenes genéticos distintos (fusión de dos zigotos). Esta diferencia de mecanismo es conceptualmente importante y habitual en preguntas de examen.
La repercusión clínica del mosaico depende de qué proporción de células están afectadas y de qué tejidos u órganos involucra. Un ejemplo bien documentado es el síndrome de Down en mosaico: los individuos afectados tienen algunas células con trisomía 21 y otras con cariotipo normal. El fenotipo suele ser más leve que en la trisomía 21 completa, con un coeficiente intelectual frecuentemente más elevado, aunque el pronóstico varía mucho según el porcentaje de células trisómicas y su distribución tisular.
El mosaicismo es un fenómeno más frecuente de lo que se detecta clínicamente. El análisis citogenético estándar de sangre periférica puede no detectarlo si la proporción de células anómalas es baja o si el mosaicismo se restringe a otros tejidos. En casos de sospecha clínica con cariotipo en sangre normal, puede estar indicado el análisis de otros tejidos (piel, mucosa bucal) o técnicas de secuenciación de nueva generación.
Las anomalías estructurales de los cromosomas, en las que el número es normal pero la morfología está alterada, se estudian en el tema siguiente. (→ Embriología T6: anomalías cromosómicas estructurales.)
